Lee Fraumeni sindroms

Li-Fraumeni sindroms (Li-Fraumeni sindroms) ir iedzimts sindroms ar autosomālu dominējošu mantojuma veidu, ko papildina agrīna audzēju attīstība un to daudzveidība pacientam. Ģimenes vēsturi visbiežāk apgrūtina vairāki agrīnās onkoloģiskā procesa attīstības gadījumi 1. un 2. pakāpes radiniekiem.

Lai attīstītu slimību, ir pietiekami, lai mantotu mutāciju no viena no vecākiem, t.i. patoloģiskais process attīstās mutācijas klātbūtnē heterozigotā formā. Jāņem vērā arī tas, ka aptuveni 20% gadījumu Li-Fraumeni sindroms ir de novo mutācijas rezultāts, t.i. spontāni radusies mutācija vienā no vecāku dzimumšūnām (tā sauktā spontāna mutagēze), šādā situācijā nav ģimenes vēstures sloga.

Visbiežāk mutācijas ir atrodamas TP53 gēnā, kas atrodas 17 hromosomas īsā rokā (17p13), kas sastāv no 11 eksoniem. Līdz šim ir aprakstīti vairāki tūkstoši dažādu TP53 gēnu mutāciju, ir pierādīts, ka lielākā daļa mutāciju ir lokalizētas starp 5. un 8. eksoniem, dažas izmaiņas notiek gēnu nekodējošajos reģionos, dažas mutācijas attēlo plašas dzēšanas, kuras var identificēt, izmantojot MLPA metodi (multipleksu ligāžu atkarīgais zondu pastiprinājums no angļu valodas. Multiplex ligācijas atkarīgs zondes pastiprinājums).

TP53 gēns kodē proteīnu, kas iesaistīts šūnu dalīšanas aresta, apoptozes, šūnu fizioloģiskās novecošanās un DNS remonta procesos. Gēna proteīna produkta struktūras izmaiņas, kā arī izmaiņas TP53 ekspresijas līmenī izraisa proteīnu izraisītu iepriekšminēto funkciju veikšanas traucējumus, kam pievienojas vēža procesa attīstības riska būtisks pieaugums.

Gēna pārpilnība ir ļoti augsta. Tātad līdz 50 gadu vecumam sievietēm ar mutāciju TP53 gēnā onkoloģiskais process attīstās 93% gadījumu, vīriešiem varbūtība saslimt ar vēzi ir nedaudz zemāka un ir 68% līdz 50 gadu vecumam. Šajā gadījumā vidējais audzēju attīstības vecums sievietēm ir 29 gadi, vīriešiem - 40 gadi. Kopumā līdz 30 gadu vecumam cilvēkiem, kas ir heterozigoti TP53 gēna mutācijas nesēji, invazīvais vēzis attīstās 50% gadījumu, savukārt kopumā šajā vecumā tikai 1% cilvēku ir onkoloģisks process. Līdz 70 gadu vecumam audzēja veidošanās varbūtība pacientiem ar Li-Fraumeni sindromu ir vairāk nekā 90%.

Visbiežākie audzēji šajā sindromā ir mīksto audu sarkomas, osteosarkoma, virsnieru garozas sarkoma (80% bērnu ar virsnieru dziedzera vēzi ir TP53 mutācijas), krūts vēzis, smadzeņu audzēji, leikēmija. Tiek konstatēts arī medulloblastoma, rabdomiosarkoma, balsenes un plaušu vēzis, melanoma, audzēji, kas saistīti ar dzimumšūnām, aizkuņģa dziedzera karcinoma, kuņģa, prostatas. Parasti audzēji attīstās agrīnā vecumā, bieži ir primārais onkoloģiskais process. Ir aprakstīti gestācijas choriocarcinoma gadījumi sievietēm, kuru partnerim ir Li-Fraumeni sindroms. Ir konstatēts, ka šī grūtniecības komplikācija rodas 1% no grūtniecības gadījumiem, ko izraisa TP53 gēna mutācijas nesēji.

Klasiskajā formā Li-Fraumeni sindroma diagnoze ir konstatēta, ja probandam ir sarkoma ar 45 gadu vecumu, un pacienta ģimenes anamnēzē ir kāds no vēža gadījumiem, kas jaunāki par 45 gadiem, un vēl viens gadījums, kad jebkura vieta ir jaunāka par 45 gadiem vai sarkoma jebkura vecuma ar radiniekiem no pirmās vai otrās radniecības pakāpes (pa to pašu līniju).

Šī pētījuma gaitā tiek meklēts TP53 gēna dzēšana ar MLPA metodi.

  • Dažādas lokalizācijas vēža ģenētiskā cēloņa noteikšana (skatīt patoloģijas apraksta tekstu) (īpaši, ja ģimenes vēsturi pastiprina vairāki onkoloģisko procesu attīstības gadījumi agrīnā vecumā).
  • Preventīva testēšana, lai izslēgtu / apstiprinātu dzēšanas nesēju TP53 gēnā (ja dzēšana tiek atklāta radiniekā).
  • Sazinieties ar Genetico laboratoriju.
  • Biomateriālu paraugu ņemšana (asinis no vēnas vai siekalām).
  • DNS izolācija.
  • DNS pētījumi.
  • Laboratorijas secinājumu izsniegšana.

Pētījumam ir jānodod asinis no vēnas.

Testa dienā nav ieteicams ēst treknu pārtiku.

N / N - mutācija nav konstatēta.

N / MUT (N / DEL) - identificēja mutāciju heterozigotā formā.

Izpausmes un terapija Li Fraumeni sindromā

Lee Fraumeni sindroms ir reta ģenētiska slimība, kas ievērojami palielina ļaundabīgo audzēju risku agrīnā vecumā.

To atklāja amerikāņu zinātnieki Frederick Pei Lee un Joseph F. Fraumeni.

Šajā sindromā audzēji var veidoties dažādos ķermeņa audos un orgānos. Visbiežāk ir:

Šo vēža nosaukums arī sastādīja citu šīs sindroma nosaukumu - SBLA. Tas ir ļoti reti, tie pašlaik izstrādā metodes, kā to noteikt pēc iespējas agrāk.

Simptomi

Li Fraumeni sindroma simptomi ir ļoti atšķirīgi, jo audzējs var veidoties dažādās vietās. Vairumā gadījumu tie ir atkarīgi no vietas, kur parādījās primārais ļaundabīgais audzējs.

Svarīgākā zīme ir pacienta vecums.

Saskaņā ar statistiku, vēža risks jauniešiem (līdz 30 gadu vecumam) ir ļoti mazs un 1%. Ar šo sindromu risks palielinās līdz 50%. Raksturīga iezīme ir arī tā, ka persona, neraugoties uz ārstēšanu, vairākas reizes var iegūt tādu pašu vēža veidu.

Iemesli

Šis sindroms rodas ģenētiskā defekta dēļ, kas tiek pārmantots no vecākiem autosomāli dominējošā veidā, tas ir, pietiek ar viena bojāta gēna klātbūtni no viena no vecākiem.

Galvenais sindroma cēlonis ir TP53 gēna mutācija. Šis gēns ir audzēja slāpētājs un kontrolē audzēju šūnu dalīšanos, spēlējot vissvarīgāko lomu to augšanas apturēšanā. Šī gēna normālas darbības laikā tiek veidota īpaša olbaltumviela, kas nogalina audzēja šūnas, pirms tās sāk sadalīties.

Izšķir divas šīs slimības formas:

Ja pirmajā gadījumā vecāki pārraida defektu, tad otrā gēna mutācijā neizpaužamu iemeslu dēļ notiek spontāni.

Šis sindroms ir dzīvībai bīstams, jo tas ļauj attīstīt ļaundabīgus audzējus.

Diagnostika

Lai apstiprinātu šīs patoloģijas klātbūtni, tiek veiktas analīzes, lai noteiktu TP53 gēna mutāciju. Parasti tas ir ļoti raksturīgs un viegli diagnosticējams.

Tam ir arī dažas pazīmes, kas liecina par klīnisko attēlu, kas var liecināt par sindroma klātbūtni pat bez precīzas mutācijas definīcijas:

  • sarkomas izglītošana līdz 45 gadiem;
  • sarkomas vai cita veida vēža klātbūtne tuvā radiniekā, kurš parādījies pirms 45 gadu vecuma.

Ārstēšana

Parasti šo sindromu nosaka pēc ļaundabīga audzēja atklāšanas. Tajā pašā laikā ir nepieciešama ķīmijterapija, kas iznīcina patoloģiskās šūnas, lai apturētu to dalīšanu. Ir iespējams ķirurģiski noņemt audzēju.

Šī sindroma klātbūtnē pacientam ir stingri aizliegts veikt lāzerterapiju, jo pastāv liels risks, ka var izraisīt citu audzēju veidošanos.

Ja citas ārstēšanas metodes ir neefektīvas un pastāv reāls drauds cilvēka dzīvībai, ir iespējams izmantot eksperimentālas zāles (piemēram, advexīnu).

Profilakse

Tā kā slimībai ir ģenētisks raksturs, nav iespējams novērst tās rašanos. Ja ir diagnosticēts risks vai sindroms, ārstam regulāri jāpārbauda pacientam, lai nodrošinātu vēža agrīnu atklāšanu.

Lee Fraumeni sindroms

B pacientam, 19 gadus vecam (1991, p.), Pirmo reizi tika hospitalizēts FSCU "RCRC. NN Blokhin ”RAMS 2006. gada novembrī 15 gadu vecumā ar kreisās augšstilba apakšējās trešdaļas osteosarkomas diagnozi. Diagnozi pārbauda ar atklātu biopsiju. Tika veikta kombinēta ārstēšana, kas pirmajā posmā ietvēra 4 neoadjuvanta polihemoterapijas kursus saskaņā ar shēmu: doksorubicīns + cisplatīns (no 11.30.06 līdz 17.02.07.), Otrais - ķirurģiskais pabalsts distālās kreisās augšstilba resekcijas apjomā ar defekta aizstāšanu ar ceļa locītavas endoprotēzi ( 13.03.07) Izņemta audzēja histoloģiskā izmeklēšana liecināja par medicīniskās III pakāpes patomorfozes pazīmēm un resektu malās netika konstatēti audzēja elementi.

Adjuvanta shēmā, sākot ar 2007. gada 27. martu, pacients ar pārmaiņām saņēma 3 ķīmijterapijas kursus saskaņā ar shēmu: doksorubicīna + ciklofosfamīda + cisplatīna un 3 kursi saskaņā ar shēmu: ifosfamīds ar ekvivalentu uromitaksāna + etopozīda daudzumu. Nākamajā turpmākajā pārbaudē 2009. gada aprīlī tika konstatēta masa labajā virsnieru dziedzerī, ko sākotnēji uzskatīja par osteosarkomas metastāzēm. Šajā sakarā pacientam tika izsniegti 3 polihemoterapijas kursi saskaņā ar shēmu: ifosfamīds + etopozīds + karboplatīns (no 6. septembra līdz 9. septembrim), ņemot vērā hroniskas nieru mazspējas pazīmes. Nākamajā posmā labajā pusē tiek veikta laparoskopiska adrenalektomija. Saskaņā ar plānotās histoloģiskās izmeklēšanas rezultātiem tika diagnosticēts virsnieru dziedzera vēzis. 2010. gada martā pacientam bija sūdzības par galvassāpēm, sliktu dūšu, vemšanu un nestabilitāti. Smadzeņu MRI ar kontrastējošu vizualizētu apaļās formas vizuālo veidojumu ar izplūdušām kontūrām, izmēri 3,0 × 2,9 cm, cistiskā-cietā struktūra smadzeņu tārpu rajonā ar vēdera izplatību IV kambara fonā, okluzīvas hidrocefālijas fonā, atkal novērtējot kā metastāzes osteosarcomas. Pacientam tika veikta ķirurģiska iejaukšanās smadzeņu tārpa audzēja audzēja izņemšanas tilpumā ar ārējo kambara drenāžu no sānu kambara priekšējā raga. Plānotajā operatīvā materiāla morfoloģiskajā pētījumā tika konstatēta GIV meduloblastomas augšana galvenokārt no „klasiskās” struktūras versijas. Nākamajā stadijā (05.05.10-10.06.10) tika veikta staru terapija uz smadzenēm un muguras smadzenēm (lokālā lokālā SOD 34 Gr +, aizmugurējā galvaskausa fonā tika uzlikta viena fokusa deva 2 Gr, SOD 54 Gr). Ķīmijterapiju pacientam neievada nieru mazspējas dēļ. Kontroles kompleksa pārbaudē 2010. gada oktobrī netika saņemti dati par slimības progresēšanu. Pacientu stāvokļa pasliktināšanās notika 2011. gada janvārī, kad parādījās rupjš zemāks paraparesis un iegurņa orgānu disfunkcija. Smadzeņu un muguras smadzeņu MRI ar kontrastu tika konstatēts metastātisks sēnīšu bojājums, muguras smadzenes, meninges. Pacients nomira 02.27.11 no slimības progresēšanas.

Pacienta ģimenes vēsture, izņemot tēva vectēvu, kas nomira no kuņģa vēža 70 gadu vecumā, nav apgrūtināta. Ņemot vērā SLF raksturīgo PMZN “klasisko” attīstību, pacientam tika veikta molekulārā ģenētiskā izpēte, lai noteiktu TP53 gēna kodējošās daļas primāro struktūru (3.-11. Eksons), lai izslēgtu / apstiprinātu slimības iedzimto etioloģiju, izmantojot polimerāzes ķēdes reakcijas metodes., konformāciju jutīga elektroforēze un sekvencēšana.

Pētījumā ar DNS, kas izolēta no perifērajiem asins limfocītiem, pārmantotā ģenētiskā nejaušības mutācija G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) tika konstatēta TP53 gēna 7. eksonā heterozigotiskajā stāvoklī un polimorfie varianti 4. eksonā - R72P un 3 intron - Int3dup16 heterozigotā stāvoklī. Konstatētās strukturālās korekcijas ir reģistrētas IARC starptautiskajā datubāzē. Audzēja molekulārajai ģenētiskajai analīzei bija pieejami tikai ķirurģiskā materiāla paraugi. Pētījumā par DNS, kas izdalīta no parafīna audzēja bloku sekcijām, izmantojot tiešo sekvencēšanas metodi, TP53 gēna eksonā 7. lokusā tika konstatēta alēlija nelīdzsvarotība (heterozigozes zudums) ar savvaļas tipa alēles zudumu, kas noved pie pilnīgas TP53 gēna funkciju inaktivācijas, apstiprinot audzēja attīstību, izmantojot klasisko iedzimta kancerogenizācijas mehānismu.

Avoti

  1. McBride K. A. et al. Daba Atsauksmes Klīniskā onkoloģija Li-Fraumeni sindroms: vēzis. - 2014. - V. 11. - №. 5. - 260. lpp.
  2. Mai P. L. et al. Li-Fraumeni sindroms: klīniskā konsorcija ziņojums // Vēža ģenētika. - 2012. - V. 205. - №. 10. - 479. - 487. lpp.
  3. Lyubčenko, L.N., et al., Lee-Fraumeni sindroms: TP53 saistīti primāri vairāki ļaundabīgi audzēji // Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2

Lee-Fraumeni sindroms

Li-Fraumeni sindroms ir reta ģenētiska slimība, kurā ļaundabīga audzēja attīstības agrīnā vecumā risks būtiski palielinās. Šis sindroms ir nosaukts amerikāņu ārstu (Frederick Pei Lee un Joseph F. Fraumeni Jr.) Vārdā. Audzējs var veidoties dažādos ķermeņa orgānos un audos. Pazīstams arī kā SBLA sindroms (sarkoma, krūts, leikēmija un virsnieru dziedzeris) - visbiežāk sastopamo audzēju veidošanās jomās.

Šīs slimības simptomi ir ļoti dažādi un ir atkarīgi no primārā audzēja veidošanās. Klasisks zīme ir audzēja veidošanās jaunībā.

Li-Fraumeni sindroms ir ģenētiska defekta sekas, kas dominē dominējoši autosomāli (pietiekami bojāts gēns no viena no vecākiem). Saskaņā ar statistiku vēža risks pirms 30 gadu vecuma ir tikai 1%. Cilvēkiem ar SBLA šis risks palielinās līdz 50%. Daudzi cilvēki saslimst ar tādu pašu vēža veidu vairākas reizes, neskatoties uz ārstēšanas kursiem.

Vairumā gadījumu sindroma cēlonis ir TP53 gēna mutācija. Tā kā šis gēns kontrolē audzēja šūnas, tas kontrolē audzēja šūnu dalīšanos un ir būtisks, lai novērstu tā augšanu. TP53 gēna normālas darbības laikā tiek veidota īpaša olbaltumviela, kas izraisa audzēja šūnas pirms sadalīšanās. Tomēr, pat ja nav mutāciju, var būt traucējumi signālu pārraidei, kad audzēja augšana tiek nomākta.

Ir pārmantotas un ne-iedzimtas slimības formas. Pirmajā gadījumā ģenētiskais defekts ir iedzimts, otrajā ir spontāna gēna mutācija.

Li-Fraumeni sindroms ir dzīvībai bīstams, jo tas veicina galvenokārt ļaundabīgu audzēju veidošanos.

Pacienta diagnozei tiek veikta ģenētiskā izpēte par TP53 mutāciju.

Vairumā gadījumu to var atklāt.

Ja mutācija nav, slimību var diagnosticēt, pamatojoties uz klīnisko attēlu.

Aizdomas par Li-Fraumeni sindromu var rasties šādos gadījumos:

- sarkomas izglītošana pirms 45 gadu vecuma;

- sarkoma ar tuvu radinieku;

- vēzis ar tuvu radinieku līdz 45 gadu vecumam.

SBLA sindroms visbiežāk tiek atklāts pēc ļaundabīga audzēja atklāšanas. Tajā pašā laikā ir nepieciešama ķīmijterapija, kas iznīcina patoloģiskas šūnas un novērš to tālāku izplatīšanos organismā. Audzēju var noņemt ķirurģiski. Ir svarīgi atzīmēt, ka staru terapija ir kontrindicēta pacientiem ar šo sindromu, jo tā var izraisīt citu audzēju rašanos. Ar citu ārstēšanas metožu neefektivitāti un pacienta dzīves apdraudējumu slimības progresēšanas dēļ ir iespējams izmantot eksperimentālo narkotiku advexīnu.

Tā kā Li-Fraumeni sindroms ir ģenētiski noteikts, nav iespējams ne novērst tā veidošanos. Slimības iedzimtas formas gadījumā ir jāveic regulāras medicīniskās pārbaudes, lai agrīnā vecumā diagnosticētu vēža audzējus.

Lee Fraumeni sindroms

Projekta GENOMED zinātniskais vadītājs

Genomed ir inovatīvs uzņēmums ar ģenētiku un neirologu, dzemdību speciālistu, ginekologu un onkologu, bioinformātikas un laboratorijas speciālistu komandu, kas pārstāv visaptverošu un ļoti precīzu iedzimtu slimību diagnozi, reproduktīvās funkcijas traucējumus, individuālās terapijas atlasi onkoloģijā.

Sadarbībā ar pasaules līderiem molekulārās diagnostikas jomā mēs piedāvājam vairāk nekā 200 molekulāro ģenētisko pētījumu, kas balstās uz modernākajām tehnoloģijām.

Jaunas paaudzes, mikromatrix analīzes izmantošana ar spēcīgām bioinformātikas analīzes metodēm ļauj ātri veikt diagnozi un atrast pareizo ārstēšanu pat visgrūtākajos gadījumos.

Mūsu misija ir sniegt ārstiem un pacientiem visaptverošu un rentablu ģenētisko izpēti, informāciju un konsultācijas 24 stundas diennaktī.

GALVENIE FAKTI PAR MUMS

Virzienu vadītāji

Zhusina
Julia Gennadievna

Viņa ir beigusi Voronezas Valsts medicīnas universitātes pedagoģijas fakultāti. N.N. Burdenko 2014. gadā.

2015 - stažēšanās terapijā, balstoties uz fakultātes terapijas nodaļu VSMU. N.N. Burdenko.

2015 - sertifikācijas kurss specialitātē "Hematoloģija", pamatojoties uz Maskavas Hematoloģisko zinātnisko centru.

2015-2016 - Ārsts VGKBSMP №1.

2016. gads - darba tēma par medicīnas zinātņu kandidāta pakāpi “pētījums par slimības klīnisko gaitu un prognozēm pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību ar anēmisko sindromu”. Līdzautore vairāk nekā 10 publikācijām. Zinātnisko un praktisko konferenču par ģenētiku un onkoloģiju dalībnieks.

2017.gads - augstākās izglītības kurss par tēmu "Ģenētisko pētījumu rezultātu interpretācija pacientiem ar iedzimtām slimībām".

Kopš 2017. gada rezidentūra specialitātē "Ģenētika", pamatojoties uz RMANPO.

Kanivets
Ilja Vjačeslavoviča

Ilya Kanivets, ģenētika, medicīnas zinātņu kandidāts, Genomed medicīnas ģenētikas centra genoma departamenta vadītājs. Krievu profesionālās tālākizglītības medicīnas akadēmijas Medicīnas ģenētikas katedras asistents.

2009. gadā absolvējis Maskavas Valsts medicīnas un zobārstniecības universitātes medicīnas fakultāti un 2011. gadā - šīs universitātes Medicīnas ģenētikas katedras rezidenci specialitātē "Ģenētika". 2017.gadā viņš aizstāvēja savu disertāciju par medicīnas zinātņu kandidāta pakāpi par tēmu: DNS segmentu kopiju skaita izmaiņu molekulārā diagnoze bērniem ar iedzimtu anomāliju, fenotipu anomālijām un / vai garīgo atpalicību, izmantojot SNP augsta blīvuma oligonukleotīdu mikroskopu ”

No 2011. līdz 2017. gadam viņš strādāja par ģenētiku Bērnu klīniskajā slimnīcā. N.F. Filatovs, Medicīnas ģenētikas pētījumu centra zinātniskais padomdevējs. No 2014. gada līdz pat šai dienai viņš vada MHC Genomed genoma nodaļu.

Galvenās aktivitātes: iedzimtu slimību un iedzimtu anomāliju, epilepsijas, ģenētiskās ģenētiskās konsultācijas ģimenēm, kurās dzimis bērns ar iedzimtu patoloģiju vai anomālijām, diagnosticēšana un vadība, pirmsdzemdību diagnoze. Konsultāciju laikā tiek analizēti klīniskie dati un ģenealoģija, lai noteiktu klīnisko hipotēzi un nepieciešamo ģenētisko testu apjomu. Pamatojoties uz aptaujas rezultātiem, dati tiek interpretēti un saņemtā informācija tiek paskaidrota konsultantiem.

Viņš ir viens no Ģenētikas skolas projekta dibinātājiem. Viņš regulāri runā konferencēs. Viņš lasa ģenētikas speciālistus, neirologus un akušierus-ginekologus, kā arī vecāku pacientus ar iedzimtām slimībām. Viņš ir vairāk nekā 20 rakstu un recenziju autors un līdzautors krievu un ārvalstu žurnālos.

Profesionālo interešu joma ir mūsdienu genoma mēroga pētījumu klīniskās prakses ieviešana, to rezultātu interpretācija.

Reģistratūras laiks: trešdiena, piektdiena 16-19

Ārstu pieņemšana notiek pēc iecelšanas.

Šarkovs
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - neirologs, epileptologs

2012. gadā viņš studējis Dienvidkorejas Daegu Haanu universitātē starptautiskajā programmā „Oriental medicine”.

Kopš 2012. gada - dalība datubāzes un algoritma organizēšanā xGenCloud ģenētisko testu interpretācijai (http://www.xgencloud.com/, projekta vadītājs - Igors Ugarovs)

2013. gadā beidzis N.I. nosaukto Krievijas Nacionālo pētījumu medicīnas universitātes Pedagoģijas fakultāti. Pirogovs.

No 2013. līdz 2015. gadam viņš studējis neiroloģijas pētījumu centrā neiroloģijā.

Kopš 2015. gada viņš ir strādājis par neirologu, pētniecisko asistentu Akadēmijas Yu.E. Pētniecības klīniskajā pediatrijas institūtā. Veltishcheva GBOU VPO viņiem RNIMU. N.I. Pirogovs. Viņš strādā arī kā neirologs un ārsts video-EEG monitoringa laboratorijā Epileptoloģijas un neiroloģijas centra klīnikās. A.A. Kazaryāns "un" Epilepsijas centrs ".

2015. gadā viņš mācījies Itālijā skolā “2. Starptautiskais dzīvojamo kursu par nelabvēlīgām narkotikām, ILAE, 2015”.

2015. gadā - uzlabotas apmācības - „Klīniskā un molekulārā ģenētika praktizējošiem ārstiem”, RCCH, RUSNANO.

2016.gadā, uzlabotas apmācības - "Molekulārās ģenētikas pamati" bioinformātikas vadībā, Ph.D. Konovalov F.A.

Kopš 2016. gada - laboratorijas „Genomed” neiroloģiskā virziena vadītājs.

2016. gadā viņš mācījās Itālijā skolā "San Servolo starptautiskais progresīvais kurss: Brain Exploration un Epilepsy Surger, ILAE, 2016".

2016. gadā - uzlabotas apmācības - "Inovatīvas ģenētiskās tehnoloģijas ārstiem", "Laboratorijas medicīnas institūts".

2017. gadā - skola "NGS medicīnas ģenētikā 2017", Maskavas Valsts pētniecības centrs

Pašlaik veic pētījumus epilepsijas ģenētikas jomā profesora MD vadībā. Belousova E.D. un profesori, dms Dadali E.L.

Apstiprināts disertācijas temats par medicīnas zinātņu kandidātu pakāpi "Agrīnās epilepsijas encefalopātiju monogēnu variantu klīniskās un ģenētiskās īpašības".

Galvenās aktivitātes ir epilepsijas diagnostika un ārstēšana bērniem un pieaugušajiem. Šaura specializācija - epilepsijas ķirurģiska ārstēšana, epilepsijas ģenētika. Neirogenētika.

Li-Fraumeni sindroms: ar TP53 saistītās primārās daudzkārtējās ļaundabīgie audzēji Zinātniskā raksta teksts par specialitāti "Medicīna un veselības aprūpe"

Zinātniskā raksta par medicīnu un sabiedrības veselību kopsavilkums, zinātniskā darba autors ir Ljūdenko, Ludmila Nikolajevna, Semenikina Aleksandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovičs, Prozorenko Jevgeņijs Vladimirovičs, Kuzmins Andrejs Nikolajevich, Sokolovska Vladimirs Aleksandrovich, Pospekhova Natālija Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Alijevs Mamed Javadovich

Li-Fraumeni sindroms pieder pie retu iedzimtu slimību grupas, un tam raksturīga augsta ģenētiskā un fenotipiskā neviendabība. Rakstā ir sniegti literatūras dati par Li-Fraumeni sindromu, kā arī aplūkoti pacientu ar Li-Fraumeni sindromu klīniskās un ģenētiskās pārbaudes jautājumi, piemēram, pacientu ar primārajiem vairāku ļaundabīgo audzēju klīniskiem novērojumiem, kas saistīti ar gēnu mutācijām TP53 gēnā.

Saistītās tēmas medicīnas un veselības pētījumos, pētījuma autors ir Lyudčenko Ludmila Nikolajevna, Semenikina Aleksandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovich, Kuzmins Andrejs Nikolajevich, Sokolovska Vladimirs Aleksandrovich, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Alijevs Mamed Javadovich, Alijevs Mamed Javadovich,

LI-FRAUMENI SYNDROME: TP53 SAISTĪTIE DAŽĀDI PRIMĀRIE MALIGNANT TUMORS

Iedzimta neviendabība. Viņš arī aprakstīja situāciju klīnisko gadījumu jomā ar TP53 mutāciju, kas saistīta ar vairākiem primāriem ļaundabīgiem audzējiem.

Zinātniskā darba teksts par tematu “Li-Fraumeni sindroms: ar TP53 saistīti primārie ļaundabīgie audzēji”

Ludmila Lyubčenko1, Aleksandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Evgeny Vladimirovich Prozorenko4,

Andrejs Nikolaevich Kuzmin5, Vladimirs Aleksandrovichs Sokolovskiy6, Natālija Ivanovna Pospekhova7, Nadezhda Mikhailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

FRAUMENI SYNDROME: TR53-SAISTĪTIE PRIMĀRIE DAUDZPUSĒJIE MALIGNANT TUMORS

1 D.M., Klīniskās onkoloģijas zinātniskās pētniecības institūta Klīniskās onkogenētikas laboratorijas vadītājs, FSB „RCRC N. N. Blokhin "RAMS" (115478, Krievijas Federācija, Maskava, Kashirskoje, 24)

2 Maskavas Valsts medicīnas universitātes Onkoloģijas katedras rezidents. I.Šehenovs (119991, Krievijas Federācija, Maskava, Trubetskaya iela, 8, bldg. 2)

3 K. MN, FSB Zinātniski pētnieciskā institūta Zinātniski pētnieciskā institūta Neiroķirurģijas katedras vecākais pētnieks. N. N. Blokhin "RAMS" (115478, Krievijas Federācija, Maskava, Kashirskoje, 24)

4 Pēcdiploma students, Neiroķirurģijas katedra, Klīniskās onkoloģijas zinātniskās pētniecības institūts, FSB “RCRC. N. N. Blokhin "RAMS" (115478, Krievijas Federācija, Maskava, Kashirskoje, 24)

5 Pilsētas klīniskās slimnīcas Nr. 1 Neiroķirurģijas katedras vadītājs (454021, Krievijas Federācija, Čeļabinska, Peremohy Avenue, 287)

6D. Sci., Vadošais pētnieks, Klīniskās onkoloģijas zinātniskās pētniecības institūta Vispārējās onkoloģijas katedra, FSB „RCRC N. N. Blokhin "RAMS" (115478, Krievijas Federācija, Maskava, Kashirskoje, 24)

7 D.M., vadošais pētnieks, MGNTSRAMN komplicēto iedzimto slimību molekulārās ģenētikas laboratorija (115478, Krievijas Federācija, Maskava, Moskvorechye iela 1)

8D. Bērnu onkoloģijas un hematoloģijas zinātniskā un pētnieciskā institūta operācijas Nr. 3 (muskuļu-skeleta audzēju) katedras vadītājs, profesors, profesors N. N. Blokhin "RAMS" (115478, Krievijas Federācija, Maskava, Kashirskoje, 24)

9 Krievijas Zinātņu akadēmijas akadēmiķis un Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmija, profesors, medicīnas zinātņu doktors, direktors, Bērnu onkoloģijas un hematoloģijas pētniecības institūts, FSBI N. N. Blokhin "RAMS" (115478, Krievijas Federācija, Maskava, Kashirskoje, 24)

Adrese sarakstei: 115478, RF, Maskava, Kashirskoye shosse, 24, Klīniskās onkoloģijas zinātniskās pētniecības institūts, FSBI NN Blokhina ”RAMS, klīnisko onkogenētikas laboratorija, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; e-pasts: [email protected]

Lee-Fraumeni sindroms pieder pie retu iedzimtu slimību grupas, un tam raksturīga augsta ģenētiskā un fenotipiskā neviendabība. Rakstā ir sniegti literatūras dati par Li-Fraumeni sindromu, kā arī aplūkoti pacientu ar Li-Fraumeni sindromu klīniskās ģenētiskās izpētes jautājumi, piemēram, pacientu ar primārajiem vairāku ļaundabīgu audzēju klīniskiem novērojumiem, kas saistīti ar gēnu mutācijām TP53 gēnā.

Atslēgas vārdi: Lee - Fraumeni sindroms, TP53 gēns, primāri vairāki ļaundabīgi audzēji.

Lee - Fraumeni līdzīgs sindroms medicīniskās ģenētiskās konsultācijas pirmsdzemdību DNS diagnostikā primāri vairāki ļaundabīgi audzēji

SLF sindroms Lee - Fraumeni

SOD kopējā fokusa deva

IARC Starptautiskā vēža izpētes aģentūra

(Starptautiskā Vēža izpētes aģentūra) OMIM Online Mendelian mantojums cilvēkam (Mendeli-

cilvēka patoloģija tiešsaistē)

Iedzimto ļaundabīgo audzēju formu īpatsvars, kas rodas gandrīz visos audzēju lokalizācijās, veido 1 līdz 10% no visiem neoplaziju gadījumiem [1]. Vispētītākie ir ģenētiski noteikti embriju audzēji bērniem, krūts un olnīcu vēzis, kolorektālais vēzis, medulārā vairogdziedzera vēzis un nieru šūnu vēzis kā daļa no iedzimta sindroma patoloģijas.

BLP klīniskā un molekulārā patoģenēze Krievijā nav pietiekami pētīta. Tas ir saistīts ar šī sindroma retumu populācijā, nepieciešamību pēc augsto tehnoloģiju diagnostikas metodēm un par to, ka nav pietiekamu zināšanu par onkologiem. Tomēr, ņemot vērā ļaundabīgo audzēju biežuma pieauguma tempu, ieskaitot primāros daudzveidīgos un iedzimtos veidus, un uzkrāto starptautisko pieredzi, ir nepieciešams pievērst onkologu un ģenētiku uzmanību uz retu iedzimtu slimību problēmu. Mērķterapijas iespējas nosaka nepieciešamību pārbaudīt ģenētisko diagnozi molekulārā līmenī. Konservatīvie germinālie strukturālie un funkcionālie traucējumi pacientiem ar SLF kalpo par "mērķa" gēnu terapiju, ļaujot sasniegt slimības ilgtermiņa remisiju.

SLF (Li-Fraumeni sindroms - LFS, sarkomas ģimenes sindroms, OMIM 151623) ir reti sastopams klīniski un ģenētiski neviendabīgs iedzimts sindroms ar autosomu dominējošu mantojumu, ko raksturo mīksto audu un osteogēnās sarkomas, vienreizēja un divpusēja krūts vēža rašanās un uzkrāšanās ģimenē. dziedzeri premenopauzes vecuma sievietēm, smadzeņu audzēji, virsnieru dziedzera vēzis un hemoblastoze (galvenokārt akūta leikēmija) [2; 3].

SLF pirmo reizi tika aprakstīts 1969. gadā amerikāņu ārsti Frederick Pei Lee un Joseph F. Fraumeni, Jr, pēc pirmās publikācijas, kuras laikā daudzi klīniskie un molekulārie bioloģiskie pētījumi apstiprināja un sistematizēja datus, kas saistīti ar syndrom patoloģiju [4-7].

1982. gadā A. Pearson et al. publicēja datus par divām ģimenēm, kurās bērni ar krūts vēzi mātēm bija vēža slimnieki: pirmajā ģimenē 3 no 4 bērniem bija virsnieru dziedzera vēzis, medulloblastoma un rabdomiosarkoma. Citā ģimenē adrenokortikālo vēzi un rabdomiosarkomu diagnosticēja arī 2 no 3 bērniem [8]. 1987. gadā A. Hartley et al. praktizēt nosaukumu "SBLA-sindroms". Tas ir SLF raksturīgo audzēju nosaukuma saīsinājums: sarkoma (sarkoma), krūts (krūts) un smadzeņu (smadzeņu) audzēji, hemoblastoze (leikēmija), laringālie audzēji (balsenes), plaušu (plaušu) un virsnieru dziedzera vēzis (virsnieru) kortikālā karcinoma) [9].

Nākotnē SLF ģenētiskās diagnozes noteikšanas kritēriji tika paplašināti, ņemot vērā molekulāro

© Lyubchenko L.N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E.V., Kuzmins A.N., Sokolovska V. A., Pospekhova N.I., Ivanova N.M., Alijeva M. D., 2012 UDC 616-006.04-031.14: 575.113

bioloģiskos datus. Tātad 1994. gadā tika aprakstīts LFPS (Li-Fraumeni līdzīgs sindroms), kura kritēriji ir balstīti uz detalizētāku klīnisko un ģenealoģisko informāciju par audzēja tipiem un vecumu diagnostikas laikā:

• jebkurš ļaundabīgs audzējs (tostarp osteogēns un / vai mīksto audu sarkoma), kas konstatēts bērnībā;

• smadzeņu audzējs un / vai virsnieru dziedzera vēzis, kas diagnosticēts līdz 45 gadu vecumam;

• I - II radniecības radinieku klātbūtne, kam ir ļaundabīgs audzējs no SLF spektra;

• ģimenes anamnēzē vēža gadījumi, kad lokalizācija radusies I - II radinieku radiniekos, kas diagnosticēti pirms 60 gadu vecuma (pēc izvēles) [4].

Saskaņā ar populācijas pētījumu rezultātiem ģimenēs, kur bērni ar sarkomu bija probandi, Wilms audzējs, ādas melanoma, dīgļu šūnu audzēji, plaušu vēzis, prostatas vēzis, kuņģa un aizkuņģa dziedzera vēzis un ļaundabīgi lapu formas audzēji var būt daļa no SLF spektra. LFPS, un šīs DNS diagnostikas ir nepieciešamas, lai pārbaudītu SLF diagnozi.

BLF molekulārie etioloģiskie faktori

Kopš 20. gadsimta 90. gadu sākuma TP53 gēns (17p13.1 OMIM 19170) ir bijis visticamākais kandidāts, kas iesaistīts SLF patogenēzē, pateicoties tā daudzfunkcionalitātei un līdzdalībai dažāda veida audzēju kancerogenizē.

Ir pierādīts, ka 70–80% no visiem SLF un 25–40% LPSP gadījumu ir balstīti uz ģenētisko defektu TP53 gēnā, ko pārstāv germinālās mutācijas, ko vispirms aprakstīja D. Malkins et al. 1990. gadā [10]. Aptuveni 10% ģimeņu ar “savvaļas” tipa TP53 gēnu ir identificētas CHEK2 gēna germinālās mutācijas (22q11,1 OMIM 604373) [11]. Trešais lokuss, kas saistīts ar SLF, atradās L. Bachinski et al. 2005. gadā [12]. 2008. gadā D. Evans et al. Tika konstatēta mutāciju saistība ar BRCA2 gēnu (13q13,1 OMIM 600185) ar LFPS simptomu kompleksu [13].

TP53 gēns, daudzfunkcionāls audzēja supresors, kas ietver 11 eksonus (GeneBank pievienošanās numurs: NC 000017), kodē proteīnu, kas iesaistīts dažādos šūnu cikla regulēšanas procesos: tā kontrole, homeostāze, apoptoze un DNS remonts. TP53 gēna proteīna produkts sastāv no 392 aminoskābju atlikumiem un molekulmasa ir 53 kDa [14; 15].

TP53 mutācijas izmaiņas bloķē vai samazina svarīgākās audzēja augšanas nomākšanas funkcijas. Gēnu abu alēļu dzēšana izraisa pilnīgu inaktivāciju - apstāšanās šūnu ciklu, nomācot apoptozes indukciju, samazinot DNS remonta efektivitāti, stimulējot neoangiogenēzi, vājinot kontroli pār telomēra garumu un bloķējot šūnu diferenciāciju. Visi šie procesi izraisa ģenētisku nestabilitāti, izraisot turpmāku audzēja augšanu [16].

TP53 gēna mutācijas var būt sākumslimība SLF dīgļainas dabas gadījumā un noteikt kancerogenizācijas sākuma stadijas vai arī tās var rasties audzēja progresēšanas laikā sporādiska vēža gadījumā, nodrošinot jaunu agresīvu īpašību iegūšanu un rezistenci pret terapiju.

Cilvēka ļaundabīgo audzēju visizplatītākais ģenētiskais traucējums ir somatiskas mutācijas TP53 gēnā. Pašlaik ir konstatētas aptuveni 27 580 mutācijas, no kurām 597 ir aprakstītas kā germināls, un aptuveni 85 polimorfie varianti, kas apstiprināti izplatībā. Tika konstatēta augsta somatisko un germinālo mutāciju homoloģija [17].

Vairāk nekā 90% TP53 gēnu germinālās mutācijas ir lokalizētas evolucionāli konservatīvā domēnā, kas saistās ar DNS. Punktu mutācijas veido 93% no visiem pārkārtojumiem, no kuriem 72% ir neveiksmīgas mutācijas. Mazas svītrojumus identificē 10% ģimeņu ar SLF. Reģistrētās germinālu splicēšanas vietas mutācijas rodas 6% gadījumu. Liela genoma dzēšana ir aprakstīta 7% gadījumu, kas jāņem vērā DNS diagnostikā un CIM [18].

MALIGNANT TUMORS ATTĪSTĪBAS RISKS TR53 MUTĀCIJU nesēji

Izmantojot segregācijas analīzi, tika atklāts, ka TP53 gēna penetūra ir diezgan augsta: līdz 50 gadu vecumam relatīvais risks saslimt ar ļaundabīgiem audzējiem sievietēm, kurām ir mutācijas TP53 gēnā, ir 93%, kas vēl vairāk palielinās līdz 100%. Vīriešiem relatīvais slimības attīstības risks sasniedz 68%. Vidējais slimības izpausmes vecums vīriešiem ir aptuveni 40 gadi, savukārt sievietēm šī slimība rodas jaunākā vecumā - vidēji 29 gadus. Relatīvais PMZN attīstības risks arī ievērojami pārsniedz vispārējo iedzīvotāju skaitu, ir atkarīgs no vecuma un ir:

• 83%, ja primārais audzējs tika diagnosticēts pirms 19 gadu vecuma;

• 57% 30 gadu laikā pēc sākotnējās diagnozes;

• 9,7% ar slimības izpausmi vecumā no 20 līdz 44 gadiem;

• 1,5% primārā ļaundabīga audzēja noteikšanā pēc 44 gadiem [19].

Standartizētas saslimstības aplēses parādīja, ka mutāciju nesējiem TP53 gēnā ir risks saslimt ar dažāda veida ļaundabīgiem audzējiem un PMZN ar biežumu, kas pārsniedz vispārējo populāciju vairāk nekā 100 reizes attiecībā pret sarkomu, hemoblastozi un vienreizēju un divpusēju krūts vēzi sievietēm [20 ].

FGBU "RCRC" prakses piemēri. N. N. Blokhin ”RAMS var kalpot par klīniskiem novērojumiem pacientiem ar diagnosticētiem PID no SLF spektra, kas saistīts ar germinālām mutācijām TP53 gēnā.

B pacientam, 19 gadus vecam (1991 lpp.), Pirmo reizi slimnīcā FSCU "RCRC. N.N. Blokhin" RAMS tika reģistrēts 2006. gada novembrī 15 gadu vecumā, diagnosticējot osteosarkomu kreisā augšstilba apakšējā trešdaļā. kauli. Diagnozi pārbauda atklāta biopsija. Tika veikta kombinēta ārstēšana, kas pirmajā posmā ietvēra 4 neoadjuvanta polihemoterapijas kursus saskaņā ar sekojošo shēmu: doksorubicīns + cisplatīna (no 11/30/06 līdz 02/17/07), otrajā - ķirurģiskais palīglīdzeklis diskaālā kreisā ciskas kaula rezekcijas apjomā ar nomaiņu. defektu endoprotēze, ceļa locītava (13.03.07). Tika konstatēta izņemta audzēja histoloģiskā pārbaude, audzēja elementu rezekcijas malās netika konstatētas III pakāpes terapeitiskās patomorfozes pazīmes. Adjuvanta režīmā, sākot ar 2007. gada 27. martu, pacients ar pārmaiņām saņēma 3 polihemoterapijas kursus saskaņā ar shēmu: doksorubicīna + ciklofosfamīda + cisplatīna un 3 kursi saskaņā ar shēmu: ifosfamīds ar ekvivalentu daudzumu, uromitex-to + etoposīds.

Nākamajā posmā kontrole, pārbaude 2009. gada aprīlī, tika konstatēta pareizajā virsnieru dziedzerī, sākotnēji to uzskatot par osteosarkomas metastāzēm. Šajā sakarā pacientam tika veikti 3 polihemoterapijas kursi saskaņā ar shēmu: ifosfamīds + etopozīds + karboplatīns (no 6. septembra līdz 8. septembrim), ņemot vērā hroniskas nieru mazspējas pazīmes. Nākamajā posmā labajā pusē tiek veikta laparoskopiska adrenalektomija. Saskaņā ar rezultātiem tika diagnosticēta plānotā histoloģiskā izmeklēšana, virsnieru dziedzera vēzis.

2010. gada martā pacientam bija sūdzības par galvassāpēm, sliktu dūšu, vemšanu un nestabilitāti. Smadzeņu MRI ar kontrastu, apaļās formas tilpuma veidošanās ar izplūdušām kontūrām, 3,0 x 2,9 cm, cistiskā-cietā struktūra smadzeņu tārpa reģionā ar vēdera izplatību ceturtajā kambara, pret okluzīvu hidrocefāliju fona. iepriekš uzskatīja par osteosarkomas metastāzēm. Pacientam tika veikta ķirurģiska iejaukšanās smadzeņu tārpa audzēja audzēja izņemšanas tilpumā ar ārējo kambara drenāžu no sānu kambara priekšējā raga. Plānotā operatīvā materiāla morfoloģiskā pētījuma laikā tika konstatēts GIV meduloblomas stomas pieaugums, galvenokārt no “klasiskās” struktūras versijas. Nākamajā stadijā (05.05.10-10.06.10) tika veikta staru terapija uz smadzenēm un muguras smadzenēm (lokālā lokālā SOD 34 Gr +, aizmugurējā galvaskausa fonā tika izmantota viena fokusa deva 2 Gr, SOD 54 Gr). Ķīmijterapiju pacientam neievada nieru mazspējas dēļ.

Kontrolē, kompleksā pārbaudē 2010. gada oktobrī netika saņemti dati par slimības progresēšanu. Pacientu stāvokļa pasliktināšanās notika 2011. gada janvārī, kad parādījās rupjš zemāks paraparesis un iegurņa orgānu disfunkcija. Smadzeņu un muguras smadzeņu MRI ar kontrastu. ir konstatēts metastātisks bojājums, ko izraisa mugurkaula, muguras smadzenes, meninges. Pacients nomira 02/27/11 no. slimības progresēšanu.

^ 15 Kreisā augšstilba osteosarkoma 17 Labās virsnieru dziedzera vēzis 19 Smadzeņu tārpa tārpa meduloblastoma mt TP53 245B

1. attēls. Pacienta ciltsraksts B. I - II

Pacienta ģimenes vēsture (1. att.), Izņemot. tēva vectēvs, kurš nomira no. kuņģa vēzis 70 gadu vecumā, kas nav apgrūtināts. Ņemot vērā SLF raksturīgo PMZN “klasisko” attīstību, pacientam tika veikta molekulārā ģenētiskā izpēte, lai noteiktu TP53 gēna kodēšanas daļas primāro struktūru (piem., 3-11), lai izslēgtu / apstiprinātu slimības pārmantoto etioloģiju, izmantojot metodes polimerāzes ķēdes reakcija, konformācijas elektroforēze un sekvencēšana.

Pētījumā ar DNS, kas izolēta no perifērajiem asins limfocītiem, pārmantotais gēnu galvas smadzeņu mutācijas G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) tika konstatēts TP53 gēna 7. eksonā heterozigotiskā stāvoklī (2. attēls) un polimorfos variantos, 4 - 4. m ekson - R72P un 3. introns - Int3dup16 heterozigotā stāvoklī. Reģistrēta strukturālā korekcija. starptautiskajā datu bāzē IARC [17].

Pieejamas audzēja molekulārās ģenētiskās analīzes, tikai meduloblastomas operatīvā materiāla paraugi. Pētot DNS, kas izdalīts no audzēja parafīna bloku sekcijām, izmantojot tiešo sekvencēšanas metodi, TP53 gēna eksona 7. lokusā tika konstatēta alēlija nelīdzsvarotība (heterozigozes zudums), kas izraisīja savvaļas tipa alēles zudumu.

Lee - Fraumeni sindroms: kas tas ir

Sakarā ar audu atbildes reakcijas uz audzēja transformāciju īpašībām, ar šo sindromu audzēji parādās 20-30 gadu vecumā.

Audzēji galvenokārt rodas krūtīs, kaulos vai mīkstajos audos. Primārie audzēju veidojumi var notikt arī nervu sistēmā, virsnieru dziedzeros, asinīs uc Puse no cilvēkiem, kas cieš no šī sindroma, attīstās onkoloģiskas slimības līdz 30 gadiem, daudzi cilvēki saslimst ar tādu pašu vēža veidu vairāk nekā vienu reizi, lai gan viņi tiek ārstēti.

Li-Fraumeni sindroms palielina vēža patoloģijas risku jauniešiem, tas ir aizdomas, kad vēzis jau agrīnā vecumā rodas vairākos ģimenes locekļos.

Tas ir klīniski diagnosticēts:

  • sarkomas diagnoze 45 gadu vecumā;
  • tuvu radinieku klātbūtni 45 gadu vecumā;
  • radinieka klātbūtne ar sarkomu jebkurā vecumā.

No kurienes nāk Lee - Fraumeni sindroms

Lee - Fraumeni sindroma pamatā ir patoloģiskā p53 gēna mantojums, kas 80% gadījumu izraisa audzēja transformāciju. Tas pārstāv šūnu dalīšanas kontroles punktu, un to sauc par audzēja nomākšanas gēnu.

Šī gēna normālas darbības laikā tiek veidota īpaša olbaltumviela, kas izraisa mutācijas šūnu nomiršanu, lai nomirtu pirms sadalīšanās. Tādējādi viņiem nav laika dot mantiniekus.

P53 gēns var mutēt dažādu faktoru ietekmē, un šīs mutācijas var pārnest uz bērniem. Tad izceļas slimības iedzimta forma. Ja gēns ir spontāni mutēts, rodas ne-iedzimta Lee - Fraumeni sindroma forma.

Lai pārbaudītu šī gēna disfunkciju, pacientam un viņa ģimenes locekļiem tiek veikta specifiska p53 gēna diagnoze. Ja tiek konstatēta mutācija, visas tās tiks uzraudzītas un regulāri pārbaudītas ļaundabīgo audzēju agrīnai diagnostikai, lai savlaicīgi atklātu vēža klātbūtni.

Šāda veida diagnoze ir būtiska esoša vēža ārstēšanā. Piemēram, krūts vēža gadījumā pacientiem ar šo sindromu krūts apstarošana netiek veikta, jo pastāv augsts citu audzēju provokācijas risks. Šādām sievietēm ir pierādīta tā pilnīga aizvākšana.

Par laimi, Lee - Fraumeni sindroms ir reti. Šodien tiek izstrādātas metodes tās agrīnai diagnostikai.

Bioloģija un medicīna

Li-frakcijas sindroms (LFS)

Reti sastopamā slimība Li-Fraument sindroms (Li-Fraument) ir mantojums kā autosomāla dominējošā iezīme, un to raksturo dažāda veida audzēju biežums. Šis sindroms ir saistīts ar agrīnu mirstību. Pētījums par ģimenēm, kuras ir pakļautas Lee Fraument sindromam, atklāja mutācijas, kas tika kartētas p53 gēnā kodos 245-258 (Levine A.J., Momand J.M., ea, 1991, Srivastava S., Zou Z., ea, 1990).

Li-Fraumeni sindroms, ko izraisa audzēja supresora gēna TP53 ģeneratīvās mutācijas, izpaužas kā mīksto audu sarkomu un citu ļaundabīgu audzēju, tostarp krūts vēža, osteogēnas sarkomas, smadzeņu audzēju, leikēmiju un virsnieru vēža, biežuma pieaugums.

Li-Fraumeni sindroms un vēzis


Li-Fraumeni sindroms ir ģenētiska slimība, ko izraisa iedzimta mutācija vēža uzņēmības gēnā. Personām ar sindromu ir paaugstināts risks saslimt ar dažiem vēža veidiem, bieži vien jaunākā vecumā, nekā parasti novēro vispārējā populācijā.

Apraksts

Lee-Fraumeni sindromu pirmo reizi aprakstīja Dr. Frederiks Lī un Dr. Dž. Fraumeni 1969. gadā. To izraisa mutācijas TP53 gēnā, kas atrodas 17. hromosomā. Mutāciju veidi, kas izraisa sindromu, ir pazīstami kā iedzimtas mutācijas, un tādēļ tos var mantot vai nodot no vecākiem uz bērnu.

Vēža risks

TP53 gēns ir audzēja nomākšanas gēns. Ja kāds no vecākiem gūst mutāciju šāda veida gēnā, pastāv risks saslimt ar dažiem vēža veidiem. Visbiežākie vēža veidi, kas saistīti ar sindromu, ir sarkomas vai audzēji, kas rodas saistaudos, piemēram, kaulos vai skrimšļos. Vīriešiem un sievietēm var būt arī leikēmijas, melanomas, resnās zarnas, aizkuņģa dziedzera un smadzeņu vēža risks. Tās var arī attīstīt virsnieru kortikostero audzējus, kas attīstās virsnieru dziedzeru ārējā virsmā. Šāda veida vēzi bieži novēro agrākā vecumā, nekā parasti novēro vispārējā populācijā, bieži līdz 45 gadiem. Dažiem cilvēkiem bērnībā var attīstīties daži vēzi, piemēram, smadzeņu audzēji, sarkomas vai virsnieru audzēji. Turklāt cilvēkiem ar mutāciju TP53 gēnā ir vairāku primāro vēža risku. Piemēram, personai ar sindromu, kas jaunā vecumā attīstās sarkomas un izdzīvo, ir palielināts otrā vai, iespējams, trešā vēža veida risks.

Ģenētiskā konsultēšana un testēšana

Ģenētiskā testēšana mutācijām TP53 gēnā parasti tiek veikta ar asins paraugu no radiniekiem ģimenē, kuram jau agrīnā vecumā bija viens no vēža veidiem, kas saistīti ar sindromu. Viens no visefektīvākajiem veidiem, kā pārbaudīt mutācijas TP53 gēnā, ir sekvencēšana - process, kurā pacienta DNS ķīmiskās sastāvdaļas tiek salīdzinātas, izmantojot DNS testu ar testa makromolekulu, kas, kā jau iepriekš zināms, ir normāla. Ja seko viss TP53 gēna DNS kods, tiek uzskatīts, ka var konstatēt lielāko daļu (98%) (mutācijas), kas ir atbildīgas par Lee-Fraumeni sindromu. Tomēr, tā kā sekvencēšanas process ir sarežģīts un bieži vien ir diezgan laikietilpīgs, tas ne vienmēr tiek veikts katram pacientam. Bieži vien tiek analizētas tikai specifiskas TP53 gēna zonas, kur sindroms visdrīzāk ir saistīts ar sindromu. Rezultātu saņemšanas ilgums ir atkarīgs no testēšanas pakāpes un izmantotās laboratorijas. Sakarā ar to, ka daži ar sindromu saistīti vēzi var rasties ļoti agrā vecumā, ir loģiski jautāt, vai ģenētiskā testēšana jāveic bērniem ar paaugstinātu risku. Ģenētiskā testēšana parasti netiek piedāvāta ikvienam, kas jaunāks par 18 gadiem.

Ir svarīgi saprast dažādu kategoriju rezultātus, kas saistītas ar mutāciju testēšanu TP53 gēnā. Pozitīvs rezultāts norāda uz ģenētiskās mutācijas klātbūtni, kas, kā zināms, ir saistīta ar paaugstinātu risku saslimt ar sindromu saistītajiem vēža veidiem. Kad šāda mutācija ir atklāta personā, ir iespējams pārbaudīt šīs personas radiniekus, piemēram, bērnus, par šīs konkrētās mutācijas esamību vai neesamību. Indivīdiem, kuriem ir mutācija TP53 gēnā, ir 50% iespēja nodot šo mutāciju saviem bērniem. Pat ja pacientam ir mutācija TP53 gēnā, tas nenozīmē, ka viņš noteikti saņems vienu no vēža veidiem, kas saistīti ar sindromu. Tomēr risks tiem, kam ir mutācija, ir daudz augstāks nekā vispārējā populācijā. Varbūtību, ka cilvēks attīstīs vēzi, ja tam ir jutība pret vēzi, piemēram, TP53, sauc par penetrance.

Neskaidra vai nezināma neoplazma, nenoteikta

ICD-10 pozīcija: D48.9

Saturs

Definīcija un vispārīga informācija [labot]

Tas ir reti sastopams sindroms ar dažādu lokalizāciju ļaundabīgo audzēju attīstību. To raksturo vairāki agrīnā vecuma sākumā audzēji, piemēram, krūts un mīksto audu vēzi, kaulu sarkomas, smadzeņu audzēji un virsnieru karcinoma.

Mantojums dominē. Tiek lēsts, ka TP53, kas izraisa patoloģiskas mutācijas auglim, izplatība Apvienotajā Karalistē ir 1/10 000-1 / 25 000 un Amerikas Savienotajās Valstīs - 1/20 000.

Etioloģija un patoģenēze [labot]

Li-Fraumeni sindromu izraisa mutācijas ar audzēja supresora gēnu TP53 (17p13.1) aptuveni 80% ģimeņu ar klasisko sindroma priekšstatu. Šis gēns kodē šūnu audzēja proteīna antigēnu p53, kas ir iesaistīts daudzos šūnu procesos, tādos kā DNS remonts, augšanas apstāšanās un apoptoze. Līdz šim nav konstatēts neviens cits gēns, kas izraisa šo patoloģiju. Tomēr ir liela interese par klīniskā sindroma ģenētisko modifikatoru meklēšanu. Personām, kurām ir TP53 mutācijas, vai nu īss telomērs, vai specifisks MDM2 gēna nukleotīdu polimorfisms, šķiet, ir risks saslimt ar vēzi jaunākā vecumā.

Klīniskās izpausmes [labot]

Šajā patoloģijā vēža attīstības risks ir 70% vīriešiem un gandrīz 100% sievietēm līdz 70 gadu vecumam. Bērnu vēža risks ir 12-20%. Galvenie ļaundabīgo audzēju varianti ietver agrīno krūts vēzi, kortikālo adrenokarcinomu, mīksto audu un kaulu sarkomu (ieskaitot rabdomiosarkomu un osteosarkomu) un smadzeņu audzējus (koroida plexus, astrocitomas, medulloblastomas un glioblastomas karcinomu). Citi bieži novērojami vēzi ir leikēmija un kuņģa-zarnu trakta audzēji (kuņģa, resnās zarnas), kā arī olnīcu un plaušu vēzis (bronhu alvejas vēzis). Sekojošu audzēju attīstības risks pacientiem ar šo patoloģiju ir par 50% augstāks nekā populācijā.

Neskaidra vai nezināma neoplazma, nenoteikts: Diagnoze [labot]

Klasiskā Li-Fraumeni sindroma klīniskie kritēriji: (1) sarkoma pacientiem, kas jaunāki par 45 gadiem, (2) tuvākais radinieks ar jebkuru vēzi, kura vēsture ir jaunāka par 45 gadiem, un 3) 1. un 2. pakāpes radinieka klātbūtne attiecības ar jebkuru vēzi vēsturē, kas jaunāka par 45 gadiem, vai sarkomu jebkurā vecumā.

Plaši izmanto arī Chompret kritērijus TP53 testēšanai: (1) indivīds ar audzēju, kas pieder pie Li-Fraumeni sindroma audzēju spektra, kas jaunāks par 46 gadiem, un vismaz viens 1. vai 2. pakāpes radinieka radinieks ar Li-sindroma sindroma audzēju; Fraumeni jaunāki par 56 gadiem vai ar vairākiem audzējiem; vai (2) pacientam ar vairākiem audzējiem (izņemot vairākus krūts audzējus), no kuriem 2 attiecas uz Li-Fraumeni sindroma audzēju spektru un no kuriem pirmais bija pirms 46 gadu vecuma; vai (3) pacientam ar kortikālo adrenokarcinomu vai asinsvadu pinuma karcinomu neatkarīgi no ģimenes vēstures.

Tiem, kas atbilst Chompret kritērijiem Li-Fraumeni sindromam, jāpārbauda TP53 mutācija.

Pirmsdzemdību diagnoze ir iespējama ģimenēs ar zināmām slimību izraisošām mutācijām.

Diferenciālā diagnoze [labot]

Diferenciāldiagnoze ietver iedzimtu krūts un olnīcu vēzi, konstitucionālo neatbilstību remonta deficīta sindromu.

Neskaidra vai nezināma neoplazma, nenoteikts: Ārstēšana [labot]

Pacientiem ar krūts vēzi biežāk ir mastektomija, nevis lumpektomija. Citu vēža terapija parasti notiek saskaņā ar standarta ārstēšanas protokoliem, izņemot nepieciešamību samazināt staru terapijas izmantošanu. Profilaktisku mastektomiju var piedāvāt sievietēm ar zināmu TP53 mutāciju. Ieteikumi TP53 mutāciju nesējiem ietver ikgadējo medicīnisko pārbaužu veikšanu, ikgadēju krūšu skrīningu no 20 līdz 25 gadu vecuma, izmantojot MRI un mammogrāfiju. Arī kolorektālā vēža skrīnings tiek veikts no 25 gadu vecuma.

Prognoze ir atkarīga no audzēja veida un smaguma.

Novēršana [labot]

Ieteicams informēt pacientus un viņu ģimenes locekļus par risku saslimt ar vēzi, skrīningu un ģenētisko testēšanu. Aptuveni 7–20% TP53 mutāciju tiek novērtētas kā de novo mutācijas.

Cits [labot]

Lynča sindroms, ko bieži dēvē par iedzimtu, ne-vieglu kolorektālo vēzi, ir iedzimta slimība, kas palielina risku saslimt ar dažāda veida vēzi, jo īpaši resnās zarnas un taisnās zarnas vēzi, ko sauc par kolorektālo vēzi. Cilvēkiem ar Lynch sindromu ir arī paaugstināts kuņģa, tievo zarnu, aknu, žultspūšļa, augšējo urīnceļu, smadzeņu un ādas vēža attīstības risks. Turklāt sievietēm ar Lynch sindromu ir augsts olnīcu un endometrija vēža attīstības risks.

Aptuveni 3 līdz 5 procentus kolorektālā vēža gadījumu izraisa Lynch sindroms.

Lynch sindroms ir mantojums dominējošs autosomāls.

Mutācijas MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 vai EPCAM gēnos palielina Lynch sindroma attīstības risku. DNS replikācijas kļūdu novēršanā ir iesaistīti gēni MLH1, MSH2, MSH6 un PMS2. Mutācijas EPCAM gēnā izraisa arī DNS remonta traucējumus, lai gan pats gēns šajā procesā nav iesaistīts. EPCAM gēns atrodas blakus MSH2 gēnam 2. hromosomā, dažas EPCAM gēna mutācijas izraisa MSH2 gēna inaktivāciju, pārtraucot remonta procesu.