Metotreksāts reimatoīdajam artrītam

Reimatoīdais artrīts ir hroniska autoimūna slimība, kas ietekmē locītavu audus un galu galā izraisa skrimšļa un kaulu iznīcināšanu. Parasti tiek skartas rokas un kāju ekstremitāšu locītavas: rokas, elkoņi, ceļi, potītes, potītes.

Slimības cēloņi vēl nav pētīti, lai gan ir pierādīts, ka galvenais iekaisuma procesa attīstības avots ir imūnsistēmas darbības traucējumi. Ķermenis sāk ražot antivielas, kuru mērķis ir iznīcināt savus audus. Ar lielu skaitu šādu antivielu uzkrāšanos palielinās "uzbrukumi" uz locītavām, kas noved pie to deformācijas, ierobežotām skeleta-muskuļu funkcijām un līdz ar to invaliditāti.

Reimatoīdā artrīta ārstēšana

Reimatoīdā artrīta ārstēšanu sarežģī grūtības diagnosticēt to agrīnā stadijā. Persona var vadīt aktīvu dzīvi, pat nezinot radušos problēmu. Un, lai gan slimība pieder neārstējamām, mūsdienīgas terapijas metodes var ievērojami mazināt pacienta stāvokli, novērst sāpes un novērst nopietnu komplikāciju attīstību.

Šodienas medicīnas praksē lietotās zāles ir iedalītas divos galvenajos veidos: pretiekaisuma un imūnsupresīvi. Pirmie novērš iekaisumu un sāpes, pēdējais nomāc imūnās atbildes, tādējādi nomācot antivielu veidošanos un inhibējot turpmāko slimības progresēšanu. Viens no visefektīvākajiem līdzekļiem, ko izmanto cīņā pret reimatoīdo artrītu, ir zāles metotreksāts.

Zemāk redzamais video sniedz informāciju par reimatoīdo artrītu, tā simptomiem un diagnozi. Tas attiecas arī uz šīs slimības ārstēšanu, ieskaitot metotreksātu, zāles, kurām ir pierādīta efektivitāte.

Darbības mehānisms

Zāles organismā izraisa vairākas ķīmiskas reakcijas, kuru mērķis ir izpirkt autoimūnus procesus, kas izraisa locītavu iekaisumu. Metotreksātam ir citotoksiska iedarbība, un tam ir arī teratogēnas īpašības, kas palīdz novērst locītavu virsmu erozijas attīstību. Šūnas, kas atbild par antivielu veidošanos, mirst, un novēro stabilu terapeitisko rezultātu. Simptomi, kas raksturīgi reimatoīdajam artrītam, pazūd - pacients jūtama labs labklājības uzlabojums.

Metotreksāta terapijas process ir garš, un dažos gadījumos tas ir noteikts pat mūža garumā. Redzamais efekts attīstās tikai pēc regulāras lietošanas 2-3 mēnešus. Lai pielāgotu devu un uzraudzītu pacienta stāvokļa izmaiņas, ir nepieciešams plānotais reimatologa apmeklējums vismaz 1 reizi 3 mēnešos.

Metotreksāts tiek efektīvi kombinēts ar citām zālēm. Populāras kombinācijas:

• Metotreksāts + nesteroīdu grupa (celekoksibs, meloksikams). Mērķis - ātra sāpju lokalizācija.
• Metotreksāta + bioloģiskie līdzekļi (rituksimabs, infliksimabs). Šāda tandēma izmantošana ļauj ne tikai novērst iekaisuma procesu, bet arī aizsargāt locītavas no iznīcināšanas.

Pieteikums

Norādījumi par reimatoīdā artrīta lietošanu Metotreksāts ietver vairākas tās lietošanas iespējas: tablešu un injekciju veidā. Injekcijas ir paredzētas, ja zālēm ir zema absorbcija no zarnām, kā arī vemšana, slikta dūša un kuņģa krampji. Zāļu devu katram pacientam nosaka individuāli, atkarībā no slimības stadijas, tā fāzes (aktīvā, remisijas perioda), antivielu ražošanas līmeņa organismā.

Zāles tiek lietotas 1 reizi nedēļā, un labākai gremojamībai nedēļas deva ir sadalīta 3 posmos ar intervālu starp 12 stundām. Vidējā zāļu deva ir 7,5-25 mg 7 dienas. Pakāpeniski vielas masa palielinās, lai panāktu optimālu līdzsvaru starp blakusparādībām un sāpju mazināšanos. Ārēji pozitīvā dinamika ir izteikta locītavu pietūkuma un apsārtuma samazināšanā, uzlabojot to mobilitāti, labāku pacietību pret fizisko slodzi.

Dienu pēc nākamās metotreksāta devas lietošanas jāveic folskābe.

Ja kāda iemesla dēļ zāles netika laistas savlaicīgi, tad nokavētā diena tiek izslēgta no grafika. Lai izvairītos no nopietnām komplikācijām, nekādā gadījumā nedrīkst dubultot devu nākamajā nedēļas ievadīšanas reizē.

Kontrindikācijas

Metotreksātam ir vairākas kontrindikācijas. Viņa uzņemšana ir kontrindicēta šādās situācijās:

• paaugstināta individuālā jutība pret narkotikām;
• grūtniecība un zīdīšana;
• tuberkuloze;
• HIV;
• alkoholisms;
• nieru mazspēja;
• kuņģa čūla;
• hepatīts;
• aknu ciroze;
• onkoloģija;
• staru terapija;
• asins discrasia;
• podagra.

Arī terapijas laikā ir jāizvairās no ilgstošas ​​saules iedarbības un jāierobežo to zāļu lietošana, kurām ir hepatotoksicitāte. Pārāk liels stress uz aknām var izraisīt nopietnas disfunkcijas. Aizliegts lietot šo narkotiku ļoti veciem cilvēkiem un maziem bērniem.

Koncepcija nav ieteicama gan ārstēšanas procesā, gan kursa beigās. Vīriešiem ķermeņa atjaunošanās periods ir 2-3 mēneši, sievietēm - vismaz viens ovulācijas cikls. Lai ātrāk un kvalitatīvāk izvadītu toksīnus, kalcija folinātu parasti ievada (intramuskulāri vai intravenozi injicē ar plūsmu).

Ārstēšanas laikā ir jāatturas no vakcinācijas ar vīrusu vakcīnām, kā arī jāizvairās no saskares ar cilvēkiem, kuri nesen vakcinēti pret poliomielītu.

Blakusparādības

Neskatoties uz nenoliedzamu efektivitāti, metotreksāts, ja to lieto nepareizi vai organisma individuālo īpašību dēļ, var izraisīt šādas blakusparādības:

• leikocītu un sarkano asins šūnu līmeņa pazemināšanās asinīs;
• aknu un kuņģa-zarnu trakta slimības;
• elpas trūkums un sauss klepus;
• smagas infekcijas slimības;
• ādas izsitumi;
• stomatīts;
• aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi;
• asinsrites sistēmas nelīdzsvarotība;
• anēmija;
• matu izkrišana;
• slikta dūša;
• caureja;
• vispārēja nespēks un nogurums.

Ir svarīgi saprast, ka dažu blakusparādību attīstības iespējamība ir atšķirīga visiem pacientiem, bet jebkurā gadījumā lielākā daļa no iepriekš minētā saraksta simptomiem izzūd pēc terapijas kursa beigām.

Metotreksāts ir galvenais medikaments reimatoīdā artrīta ārstēšanā. Procentuālā izteiksmē pozitīvs rezultāts novērots 80% pacientu, bet atlikušie 20% ir daļēji atbrīvoti no slimības simptomiem vai ir pilnīgi nejutīgi pret šo narkotiku.

Sakarā ar to, ka instrumentam ir nomācoša iedarbība uz imūnsistēmu un palielinās dažādu infekciju sastopamības risks, ieteicams uz laiku atcelt tās saņemšanu, pastāvīgi normalizējot klīniskos simptomus.

Atsauksmes

Aptuveni 10 gadus esmu cieš no reimatoīdā artrīta. Pirms diviem gadiem es sāku lietot metotreksātu otrā pakāpes iekaisuma pakāpes stadijā. Deva no 2,5 mg nedēļā pakāpeniski palielinājās līdz 12 mg nedēļā, un šajā daudzumā tika ņemti 1,4 gadi. No blakusparādībām, slikta dūša, caureja un izsitumi uz ādas (mazie pinnes vaigu un pieres jomā) periodiski mocina mani. Ja stāvoklis ir vairāk vai mazāk normalizēts, ārsts samazināja devu līdz 10 mg nedēļā, ko es lietoju. Pilnībā mobilitāte nav atguvusies (ceļa locītavas ievainoti), bet ir uzlabojumi.

Svetlana, 30 gadus vecs

Es ciešu no šīs briesmīgās slimības pusi no manas dzīves, sākot no 14 gadiem. Iet caur visiem elliņu lokiem - savvaļas sāpes ceļa un elkoņa locītavās, slāpīgums, invaliditāte. Neatkarīgi no tā, kādas zāles viņa dzēra (voltaren, plaquenil, arva, prednisalone), ķemmētais taurens, sūknēja šķidrumu no ceļa - tas viss bija. Pirms gada es sāku dzert metotreksātu, deva ir pārāk liela (15 mg nedēļā), bet vismaz es jūtos labāk, es vairs nevēlos un negaidītu naktī. Es pērku tieši Austrijas produkciju, tas nav tik smags kuņģim.

Tas viss sākās ar sāpēm rokās, ilgu laiku gājos pie ārstiem, līdz man tika diagnosticēts reimatoīdais artrīts. Viņš atteicās no sulfasalazīna, artrofona un diklofenaka, bet nesniedza nekādus īpašus rezultātus. Tagad es esmu lietojis metotreksātu (3 tabletes nedēļā) jau 2 gadus, sāpes ir samazinājušās, bet, lai no rīta pārvietotu rokas, es paņemu 1 tableti no indometacīna naktī. Labi un paralēli sportam, staigājot pat caur spēku, dažreiz es saspiežu ar dimexidum.

Metotreksāts (metotreksāts)

Saturs

Strukturālā formula

Krievu vārds

Metotreksāta vielas latīņu nosaukums

Ķīmiskais nosaukums

N- [4 - [[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil] metilamino] benzoil] -L-glutamīnskābe (un dinātrija sāls formā)

Bruto formula

Metotreksāta vielas farmakoloģiskā grupa

Nosoloģiskā klasifikācija (ICD-10)

CAS kods

Metotreksāta vielas īpašības

Folskābes strukturālo analogu antimetabolītu grupa. Dzeltens vai oranži dzeltens kristālisks pulveris. Praktiski nešķīst ūdenī un spirtā, higroskopiski un nestabili pret gaismas iedarbību. Pieejams liofilizētas porainas masas veidā no dzeltenas līdz dzeltenbrūnai, šķīst ūdenī. Molekulmasa 454,45.

Farmakoloģija

Inhibē dihidrofolāta reduktāzi (DHF), kas dihidrofolskābi pārvērš tetrahidrofolskābe, kas ir vienas oglekļa grupas donors purīna nukleotīdu un timidilāta sintēzes procesā, kas nepieciešams DNS sintēzei. Turklāt metotreksāts šūnā tiek pakļauts poliglutaminācijai, veidojot metabolītus, kuriem ir ne tikai DHF, bet arī citu folātu atkarīgu enzīmu, tostarp timidilāta sintetāzes, 5-aminoimidazola - 4-karboksamidorīda nukleotīdu (AICAR) transamilāzes, metabolīti.

Samazina DNS sintēzi un remontu, šūnu mitozi, mazākā mērā ietekmē RNS un proteīna sintēzi. Tam ir S-fāzes specifika, tā ir aktīva pret audiem ar augstu šūnu proliferācijas aktivitāti, inhibē ļaundabīgo audzēju augšanu. Visjutīgākie ir aktīvi sadala audzēju šūnas, kā arī kaulu smadzenes, embriju, mutes dobuma gļotādas, zarnas, urīnpūsli.

Tam ir citotoksiska iedarbība, tam piemīt teratogēnas īpašības.

Pētījumos par kancerogenitāti tika konstatēts, ka metotreksāts izraisa hromosomu bojājumus dzīvnieku somatiskajās šūnās un cilvēka kaulu smadzeņu šūnās, taču tas neļāva izdarīt galīgos secinājumus par zāļu kancerogenitāti.

Metotreksāta efektivitāte bronhiālās astmas (atkarīga no steroīdiem), Krona slimības, hroniskas čūlas kolīta, sēnīšu mikozes (vēlu stadijas), Reitera sindroma, retikulārās eritrodermas (psēzijas sindroms), psoriātiskā artrīta, juvenīla reimatoīdā artrīta novēršanai, sirds transplantātu novēršanai, sirds slimību profilaksei, sirds slimību ārstēšanai.

Pēc uzņemšanas devā 30 mg / m2 un zemāk ātri un pilnībā uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta (biopieejamība ir aptuveni 60%). Bērniem ar leikēmiju absorbcijas ātrums svārstās no 23 līdz 95%. Absorbcija ievērojami samazinās, ja tiek pārsniegta 80 mg / m 2 deva (iespējams sakarā ar piesātinājuma ietekmi). C_maks 1–2 stundas pēc iekšķīgas lietošanas un pēc 30–60 minūtēm ar i / m ievadīšanu. Pārtikas patēriņš palēnina laiku, kas nepieciešams, lai sasniegtu C_maks, apmēram 30 minūtes, bet absorbcijas un biopieejamības līmenis nemainās.

Pēc ieslēgšanas / ievadīšanas strauji sadalās tilpumā, kas ir vienāds ar ķermeņa šķidrumu kopējo tilpumu. Sākotnējais izkliedes tilpums ir 0,18 l / kg (18% no ķermeņa masas), līdzsvara izkliedes tilpums ir 0,4–0,8 l / kg (40–80% no ķermeņa masas).

50–60% no asinsritē cirkulējošā metotreksāta ir saistīti ar olbaltumvielām (galvenokārt albumīnu).

Caur BBB, ja to lieto perorāli vai parenterāli, tā ir tikai ierobežota (atkarīga no devas); pēc intratekālas ievadīšanas nozīmīgos daudzumos iekļūst sistēmiskajā cirkulācijā. Tas izdalās mātes pienā, šķērso placentu (tam ir teratogēns efekts uz augli).

Metabolizējas aknu šūnās un citās šūnās, veidojot poliglutamātus (DHF un timidilāta sintetāzes inhibitorus), kurus var pārvērst metotreksātā ar hidrolāzes iedarbību. Daļēji metabolizējas zarnu mikroflorā (pēc norīšanas). Neliels daudzums poliglutamīna atvasinājumu saglabājas audos ilgu laiku. Šo aktīvo metabolītu aiztures laiks un darbības ilgums ir atkarīgs no šūnu veida, audiem un audzēja veida. Nedaudz metabolizējas (lietojot parastās devas) uz 7-hidroksimetotrexātu (šķīdība ūdenī ir 3-5 reizes mazāka nekā metotreksāta). Šī metabolīta uzkrāšanās notiek, lietojot lielas metotreksāta devas, kas paredzētas osteosarkomas ārstēšanai.

Galīgā t_1/2 atkarīga no devas un ir 3-10 stundas, ieviešot zemas un 8-15 stundas - lielas metotreksāta devas. 80–90% v / v ievadītās devas izdalās caur nierēm, nemainot glomerulāro filtrāciju un aktīvo tubulāro sekrēciju 24 stundu laikā, un mazāk nekā 10% no žults. Metotreksāta klīrenss ievērojami atšķiras, samazinoties lielām devām.

Zāļu izņemšana pacientiem ar smagu ascītu vai izsvīdumu pleiras šķidrumā ir lēna.

Metotreksāta vielas lietošana

Dzemdes koriona karcinoma, akūta limfocītiskā leikēmija, CNS audzēji (leikozes infiltrācija no meningēm), krūts vēzis, galvas un kakla vēzis, plaušu vēzis, urīnpūslis, kuņģis; Hodžkina slimība, ne-Hodžkina limfoma, retinoblastoma, osteosarkoma, Ewing sarkoma, mīksto audu sarkoma; ugunsizturīga psoriāze (tikai ar noteiktu diagnozi rezistences gadījumā pret citiem terapijas veidiem), reimatoīdais artrīts.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība, imūndeficīts, anēmija (tostarp hipo- un aplastiski), leikopēnija, trombocitopēnija, leikēmija ar hemorāģisku sindromu, aknu vai nieru mazspēja.

Ierobežojumi. T

Infekcijas slimības, mutes čūlas un kuņģa-zarnu trakts, nesenā operācija, podagra vai nieru akmeņi vēsturē (hiperurikēmijas risks), vecāka gadagājuma cilvēki un bērnība.

Lietošana grūsnības un laktācijas laikā

Kontrindicēts grūtniecības laikā (var izraisīt augļa nāvi vai izraisīt iedzimtas deformācijas).

FDA - X darbības ietekme uz augli.

Ārstēšanas laikā jāpārtrauc barošana ar krūti.

Metotreksāta blakusparādības

No nervu sistēmas un jutekļu orgāniem: encefalopātija (it īpaši intratekālas devas ievadīšana, kā arī pacientiem pēc smadzeņu apstarošanas), reibonis, galvassāpes, neskaidra redze, miegainība, afāzija, sāpes mugurā, muskuļu stīvums kakla aizmugurē, krampji, paralīze, hemiparēze; dažos gadījumos - nogurums, vājums, apjukums, ataksija, trīce, uzbudināmība, koma; konjunktivīts, pārmērīga asarošana, katarakta, fotofobija, kortikālā aklums (lielās devās).

Tā kā sirds un asinsvadu sistēma (asinis, hemostāze): anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija, neitropēnija, limfopēnija (īpaši T-limfocīti), hipogammaglobulinēmija, asiņošana, leikopēnijas izraisīta septicēmija; reti - perikardīts, perikarda efūzija, hipotensija, trombembolijas izmaiņas (artēriju tromboze, smadzeņu tromboze, dziļo vēnu tromboze, nieru vēnu tromboze, tromboflebīts, plaušu embolija).

No elpošanas sistēmas puses: reti - intersticiāls pneimonīts, plaušu fibroze, plaušu infekciju saasināšanās.

Kuņģa-zarnu trakta daļā: gingivīts, faringīts, čūlaino stomatīts, anoreksija, slikta dūša, vemšana, caureja, rīšanas grūtības, melēna, kuņģa-zarnu trakta gļotādas čūla, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, enterīts, aknu bojājumi, fibroze un aknu ciroze (palielināta iespējamība pacientiem). ilgstošu terapiju).

No urogenitālās sistēmas puses: cistīts, nefropātija, azotēmija, hematūrija, hiperurikēmija vai smaga nefropātija, dismenoreja, nestabila oligospermija, traucēta oogeneze un spermatogeneze, augļa defekti.

Attiecībā uz ādu: ādas eritēma, nieze, matu izkrišana (reti), fotosensitivitāte, ehimoze, aknei līdzīgi izsitumi, nobrāzumi, pīlings, vai de-pigmentācija uz ādas, čūlas, folikulīts, teleangiektāzijas, toksiska epidermāla nekrolīze, Stīvensa - Džonsona.

Alerģiskas reakcijas: drudzis, drebuļi, izsitumi, nātrene, anafilakse.

Citi: imūnsupresija, reti - oportūnistiska infekcija (baktēriju, vīrusu, sēnīšu, vienšūņu), osteoporoze, vaskulīts.

Mijiedarbība

Metotreksāta pastiprināto un ilgstošo iedarbību, kas izraisa intoksikāciju, veicina vienlaicīga NPL, barbiturātu, sulfonamīdu, kortikosteroīdu, tetraciklīnu, trimetoprima, hloramfenikola, para-aminobenzoiskā un para-amino-hippurskābes probenecīda lietošana. Folijskābe un tās atvasinājumi mazina efektivitāti. Tas uzlabo netiešo antikoagulantu (kumarīna vai indanēndiona atvasinājumu) iedarbību un palielina asiņošanas risku. Penicilīna zāles samazina metotreksāta nieru klīrensu. Vienlaicīgi lietojot metotreksātu un asparagināzi, ir iespējams bloķēt metotreksāta darbību. Neomicīns (iekšķīgai lietošanai) var samazināt metotreksāta uzsūkšanos (iekšķīgai lietošanai). Zāles, kas izraisa patoloģiskas izmaiņas asinīs, palielina leikopēniju un / vai trombocitopēniju, ja šīm zālēm ir tāda pati ietekme kā kaulu smadzeņu funkcijai kā metotreksātam. Citas zāles, kas inhibē kaulu smadzeņu darbību vai staru terapiju, pastiprina efektu un kavē kaulu smadzeņu funkciju. Iespējama sinerģiska citotoksiska iedarbība ar citarabīnu ar vienlaicīgu lietošanu. Vienlaicīga metotreksāta (intratekāli) lietošana ar aciklovira (parenterāli) neiroloģiskiem traucējumiem ir iespējama. Kombinācijā ar dzīvām vīrusu vakcīnām tā var pastiprināt vakcīnas vīrusa replikācijas procesu, palielināt vakcīnas blakusparādības un samazināt antivielu veidošanos, reaģējot uz dzīvu un inaktivētu vakcīnu ievadīšanu.

Pārdozēšana

Simptomi: Nav specifisku simptomu.

Ārstēšana: tūlītēja kalcija folināta ievadīšana, lai neitralizētu metotreksāta mielotoksisku iedarbību (iekšķīgi, intramuskulāri vai intravenozi). Kalcija folinata devai jābūt vismaz vienādai ar metotreksāta devu, tā jāievada pirmās stundas laikā; turpmākās devas ievada pēc vajadzības. Tie palielina organisma hidratāciju, sārmaina urīnu, lai izvairītos no zāļu un tā metabolītu nokrišanas urīnceļos.

Lietošanas veids

Iekšpusē, parenterāli (v / m, iv, intraarteriāls, intratekāls) atkarībā no pierādījumiem.

Piesardzības pasākumi Metotreksāts

Uzklājiet rūpīgu medicīnisku uzraudzību. Lai savlaicīgi atklātu intoksikācijas simptomus, ir nepieciešams kontrolēt perifērās asins stāvokli (leikocītu un trombocītu skaitu: vispirms katru otro dienu, tad ik pēc 3–5 dienām pirmajā mēnesī, tad reizi 7–10 dienās, remisijas laikā - reizi 1-2 dienās) aknu transamināžu aktivitāte, nieru darbība, periodiski krūšu orgānu fluoroskopija. Terapija ar metotreksātu tiek pārtraukta, ja limfocītu skaits asinīs ir mazāks par 1,5 · 10 9 / l, neitrofilu skaits ir mazāks par 0,2 · 9 9 / l, trombocītu skaits ir mazāks par 75 · 109 / l. Kreatinīna līmeņa paaugstināšanai par 50% vai vairāk no sākotnējā satura nepieciešams atkārtoti novērtēt kreatinīna klīrensu. Bilirubīna līmeņa paaugstināšanai nepieciešama intensīva detoksikācijas terapija. Pirms ārstēšanas ieteicams veikt kaulu smadzeņu asinsrades pētījumus, 1 reizi ārstēšanas laikā un kursa beigās. Metotreksāta līmenis plazmā tiek noteikts tūlīt pēc infūzijas beigām, kā arī pēc 24, 48 un 72 stundām (lai noteiktu intoksikācijas pazīmes, ko aptur kalcija folināts).

Ārstēšanas laikā ar lielām un lielām devām ir nepieciešams kontrolēt urīna pH (reakcijai jābūt sārmai ievadīšanas dienā un nākamajām 2–3 dienām). Šim nolūkam IV dienā tiek injicēts 40 ml 4,2% nātrija bikarbonāta šķīduma un 400–800 ml nātrija hlorīda izotoniskā šķīduma. Ārstēšana ar metotreksātu lielās un lielās devās ir apvienota ar pastiprinātu hidratāciju (līdz 2 litriem šķidruma dienā).

Īpaša uzmanība jāpievērš kaulu smadzeņu hematopoētiskās funkcijas samazināšanās gadījumiem, ko izraisa staru terapijas, ķīmijterapijas vai noteiktu zāļu (sulfonamīdu, amidopirīna atvasinājumu, hloramfenikola, indometacīna) ilgstoša lietošana. Šādos gadījumos vispārējais stāvoklis parasti pasliktinās, kas ir vislielākais risks jauniem un veciem pacientiem.

Attīstoties caurejai un čūlaino stomatītu, terapija ar metotreksātu jāpārtrauc, pretējā gadījumā tā var izraisīt hemorāģisko enterītu. Ja ir plaušu toksicitātes pazīmes (īpaši sauss klepus bez krēpas), ārstēšanu ar metotreksātu ieteicams pārtraukt sakarā ar iespējamu neatgriezenisku toksisku iedarbību uz plaušām. Pacientiem ar aknu un / vai nieru darbības traucējumiem (devas samazināšana) jāievēro piesardzība.

Jāizvairās no alkohola un medikamentu lietošanas ar hepatotoksicitāti to lietošana metotreksāta ārstēšanā palielina aknu bojājumu risku; ilgstoša uzturēšanās saulē. Kombinētas terapijas gadījumā katrs zāles jālieto paredzētajā laikā; ar neatbildēto devu, zāles netiek lietotas, deva netiek dubultota.

Ārstēšanas laikā vakcinācija ar vīrusu vakcīnām nav ieteicama, jāizvairās no kontakta ar cilvēkiem, kas saņēmuši vakcīnu pret poliomielītu un pacientiem ar bakteriālām infekcijām. Dzīvu vīrusu vakcīnas nedrīkst lietot pacientiem ar leikēmiju remisijas stadijā vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās ķīmijterapijas kursa. Imunizācija ar perorālo poliomielīta vakcīnu cilvēkiem, kas ir ciešā kontaktā ar šādu pacientu, īpaši ģimenes locekļiem, ir jāatliek.

Kaulu smadzeņu funkcijas apspiešanas pazīmes, neparasta asiņošana vai asiņošana, melnā dedzinoša izkārnījumi, asinis urīnā vai izkārnījumos vai precīzi sarkani plankumi uz ādas prasa tūlītēju medicīnisku konsultāciju.

Uzmanieties, lai izvairītos no nejaušas sagriešanas ar asiem priekšmetiem (drošības skuvekļi, šķēres), izvairītos no kontakta sporta vai citām situācijām, kurās var rasties asiņošana vai traumas.

Ascīta, pleiras eksudātu klātbūtne, efūzija operatīvo brūču rajonā veicina metotreksāta uzkrāšanos audos un uzlabo tā darbību, kas var izraisīt ķermeņa intoksikāciju.

Zobārstniecības iejaukšanās, ja iespējams, jāpabeidz pirms terapijas sākuma vai jāatliek līdz brīdim, kad normalizējas asinsraksts (iespējams, palielinot mikrobu infekciju risku, palēninot dzīšanas procesu, asiņošanas smaganas). Ārstēšanas laikā jālieto piesardzība, lietojot zobu sukas, diegs vai zobu bakstas.

Pacientiem ar trombocitopēniju, kas radusies, lietojot metotreksātu, ieteicams ievērot īpašus piesardzības pasākumus (ierobežot venipunkcijas biežumu, atteikties no intramuskulārām injekcijām, veikt urīnu, izkārnījumus un sekrēcijas slēpto asiņu gadījumā, aizkavēt aizcietējumus, atsakoties lietot acetilsalicilskābi utt. ), ar leikopēniju - rūpīgi uzraudziet infekciju attīstību. Pacientiem ar neitropēniju ar paaugstinātu temperatūru antibiotiku lietošana jāsāk empīriski.

Īpaši norādījumi

Metotreksāts injekcijām liofilizēta pulvera veidā konservanta klātbūtnes dēļ nav piemērots intratekālai ievadīšanai.

Ārstēšanas laikā ar metotreksātu un pēc tā (vīriešiem - 3 mēneši pēc ārstēšanas, sievietēm - vismaz vienu ovulācijas ciklu) jāizvairās no koncepcijas. Pēc ārstēšanas ar metotreksātu ieteicams lietot kalcija folinātu, lai samazinātu toksisko ietekmi, ko rada lielas zāļu devas.

Ievērojiet nepieciešamos noteikumus par zāļu lietošanu un iznīcināšanu.

Metotreksāta darbības mehānisms

■ Ietekmē humorālo un šūnu imūnreakciju, inhibējot T-un B-limfocītu proliferāciju.

■ kavē monocītu, fibroblastu aktivitāti.

■ Samazina IgG sintēzi.

■ Samazina makrofāgu darbību.

■ Samazina TNF-a, IL-1, IL-8 ekspresiju.

■ kavē dehidrofolāta reduktāzes aktivitāti.

■ Inducē imūnkompetentu šūnu apoptozi.

■ Samazina matricas metaloproteināžu aktivitāti.

■ Ir tieša un netieša pretiekaisuma iedarbība. Placebo kontrolētu pētījumu rezultātu metaanalīze un daudzu gadu lietošanas pieredze liecina, ka MT efektivitāte monoterapijas režīmā ir labāka par placebo un nav mazāka par citiem DMARD un ar agrīnu RA, MT efektivitāte nav zemāka par monoterapijas efektivitāti ar TNF-α inhibitoriem. MT ilgstoša ārstēšana veicina stabilu klīnisku efektu, gan simptomātisku (locītavu sāpju samazināšanās, stīvums, funkcionālā stāvokļa uzlabošanās), gan pamata (skrimšļu un kaulu bojājumu inhibīcija). MT lietošana ar mazu veco RA ir efektīvāka nekā progresīvajā posmā. Pacienti ar RA lieto MT ilgu laiku, kas tiek lēsts daudzus gadus, un to reti novēro citu DMARD ārstēšanā. Šāda ilgstoša terapija ļauj samazināt ikdienas nepieciešamību pēc GKI NPL, līdz to pilnīgai atcelšanai. MT ļauj stabilizēt vai palēnināt locītavu iznīcināšanas progresēšanu, vairāk nekā parenterālu zeltu un azatioprīnu, un aptuveni tādā pašā apjomā kā leflunomīds vai ciklosporīns A. Tas ir kombinēts ar citiem DMARD, ģenētiskās inženierijas un prednizona, kas ļauj sasniegt augstāka veiktspēja ar tādu pašu drošības līmeni. Kombinācija ar sulfasalazīnu nav indicēta, jo tas nepalielina ne MT, ne sulfasalazīna efektivitāti. MT ir norīts, subkutāni un intramuskulāri. Lai gan visbiežāk tās lieto perorāli, daudzi dod priekšroku parenterālam ievadīšanas veidam, jo ​​tas palielina zāļu farmakoloģisko aktivitāti, un nevēlamo blakusparādību spektrs samazinās. MT lietošana parasti sākas ar 7,5 mg nedēļā neatkarīgi no vecuma un komorbido slimību klātbūtnes. Deva pakāpeniski palielinās par 2,5 vai 5 mg nedēļā. Ja iekaisuma aktivitāte nav samazināta, MT deva tiek palielināta līdz 20-25 mg / nedēļā un dažiem pacientiem līdz 30 mg nedēļā. Lielāku MT devu (15-25 mg / nedēļā) lietošana ir saistīta ar lielāku efektivitāti ar līdzvērtīgu panesamību. Laiks no ārstēšanas sākuma līdz pozitīvas ietekmes parādīšanai parasti ir 4-6 nedēļas.

Nevēlamās blakusparādības terapijas laikā katram otram pacientam. Tās ir saistītas ar dažādiem cēloņiem, un visbiežāk tās ir saistītas ar folātu deficītu (kuņģa-zarnu trakta komplikācijas), ir adenozīna atkarīgo reakciju (nodulez, neirotoksicitāte) vai reakciju, kas saistītas ar poliglutamināto metabolītu (hepatotoksicitāti), izpausmes. Iespējamās idiosinkrātiskas un alerģiskas komplikācijas (pneimonīts, makulopapuloze).

Faktori, kas ietekmē MT blakusparādību biežumu un smagumu, ir augsta vienreizēja deva, ilgstoša iedarbība, vecums, nieru mazspēja, citu antifolātu vienlaicīga lietošana (Mclnnesetal., 2009), kā arī kopējā deva, ievadīšanas veids, zāļu ievadīšanas veids, nodotais veids. slimības (hepatīts, hemocitopēnija) un blakusslimības (alkohola lietošana, plaušu, aknu, nieru bojājumi). Tajā pašā plānā pamatā esošās slimības viscerālā patoloģija (fibroze alveolīts, aknu fibroze), skarto orgānu un ķermeņa sistēmu funkcionālais stāvoklis (hepatocelulārā nepietiekamība, nieru darbības traucējumi), vienlaicīga terapija, individuālā jutība (absorbcija, idiosinkrāzija, vecuma iedarbība) un nosoloģiskā forma.

Visbiežāk sastopamas augšējo kuņģa-zarnu trakta komplikācijas (mukozīts, erozijas stomatīts, slikta dūša, vemšana, sāpes vēdera augšdaļā, zarnu dispepsija, melēna, kuņģa-zarnu trakta gļotādas čūla, hemorāģiskais enterokolīts) un hiperfermentēmija kā zāļu hepatotoksicitātes izpausme.. Pacientiem ar regulāru aknu toksicitātes uzraudzību MT izraisīta aknu fibroze ir reta. Kas attiecas uz aknu biopsiju, tas nav nepieciešams pētījums MT ārstēšanai. Šāds pētījums ir ieteicams, ja MT ārstēšanas laikā un pēc tā izbeigšanās attīstās hepatocelulārā nepietiekamība.

Paaugstināta jutīga pneimonīts ir reta komplikācija un nav atkarīga no zāļu kumulatīvās devas, vecuma vai lietošanas veida. Pusē gadījumu tas notiek pirmo 32 ārstēšanas nedēļu laikā. Šo komplikāciju pavada elpas trūkums un neproduktīvs klepus. Tās klīniskās izpausmes var novērst, atceļot narkotiku un ieceļot GK. Prognozējošie faktori pneimonīta attīstībai ir vecums un diabēts. Parasti nav novērota pneimonīta progresēšana plaušu fibrozes gadījumā.

Hematoloģiskas komplikācijas (leikopēnija, trombocitopēnija, megaloblastiska anēmija, pancitopēnija) rodas 3% pacientu, kas ārstēti ar MT. Zāles ir potenciāli teratogēnas, tāpēc, lietojot to, jālieto kontracepcija. Retāk sastopamas neuroendokrīnās reakcijas (galvassāpes, letarģija, drudzis, dismenoreja, karstuma uzliesmojumi, oligospermija), sekundāras (baktēriju, vīrusu, sēnīšu, vienšūņu) infekcijas pievienošana, alerģiskas reakcijas (ādas nieze, makulopapulāri izsitumi), kā arī pastiprināts matu izkrišana, akūta nieru mazspēja, azotēmija, bruto hematūrija un atkārtota asiņošana degunā ar normālu trombocītu skaitu.

Lai mazinātu nevēlamo blakusparādību risku MT ārstēšanā, ieteicama rūpīga uzraudzība, parenterāla ievadīšana un folskābes uzņemšana. MT lietošana ar folskābi var samazināt kuņģa-zarnu trakta, hematoloģisko blakusparādību attīstību un smaguma pakāpi, kā arī novērst mukozīta veidošanos vai aminotransferāžu palielināšanos. Folijskābe parasti ir paredzēta 1-3 μg / dienā dienā bez MT. Tas samazina MT aktivitāti, bet šī darbība šķiet nenozīmīga un būtiski neietekmē galvenās narkotikas efektivitāti. Folijskābe (leukovorīns) arī palīdz samazināt folātu un ir aktīvāka par folskābi. Tas ir indicēts pacientiem ar akūtu attīstību un izteiktu MT toksicitāti.

MT, tāpat kā citu citotoksisku zāļu, ārstēšanā attīstās citotoksisku slimību simptomu komplekss. Tās galvenās izpausmes ir mutes sindroms, mielosupresija, hepatīts, nekrotiska enteropātija, epilācija. Orālais sindroms izpaužas kā mutes gļotādas pietūkums, neliela hiperkeratoze, čūlaino stomatīts. Myelosuppression diagnosticē leikopēniju.

Pievienošanas datums: 2015-08-14; Skatīts: 351; PASŪTĪJUMU RAKSTĪŠANA

A. Metotreksāta darbības mehānisms.

Metotreksāts inhibē DHFR, kas izolēts no zīdītāju un baktēriju šūnām, t

neskatoties uz to, ka parasti tas neietekmē baktēriju šūnās [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Metotreksāta iedarbība ir ļoti specifiska: tas izraisa DHFR 50% inhibīciju koncentrācijā 10_9 M, pie kuras tas neietekmē nevienu citu fermentu.

Dažādu veidu dihidrofolāta reduktāze var katalizēt gan folātu, gan dihidrofolāta reģenerāciju, lai gan dihidrofolāts reaģē ar mugurkaulnieku enzīmiem 4-10 reizes ātrāk nekā folātu. Folātu atgūšanas ātrums baktēriju fermentos ir ļoti zems [Blakley, 1969].

Dihidrofolāta reduktāzes (DGFR), kas kristalizēts ar metotreksātu, rentgena analīze ļāva dziļāk izprast šī inhibitora darbības mehānismu un vizualizēt zāļu mijiedarbību ar receptoriem [Matthews et al., 1977], vēlāk Bolin et al. (1982) izmantoja instrumentu ar izšķirtspēju līdz 0,17 nm. DHFR, tā koenzīma (NADPH) un metotreksāta enzīma diagramma ir parādīta 1. attēlā. 9.4. Uz tā attēlotā enzīma tika iegūta no baktērijām Lactobacillus casei, un tie paši autori ziņoja par DHFR (kristalizēts ar metotreksātu), kas ekstrahēts no E. coli baktērijām. Tomēr viņi nespēja kristalizēt metotreksātu kopā ar DHFR, kas iegūti no jebkura mugurkaulnieka ķermeņa.

Metotreksāts saistās ar fermentu, kas iegūts no L. casei, šādi. Enzīmu Asp-26 anjons ir saistīts ar amidīnija katjonu, kas veidojas no atomiem N-1 un 2-NH₂ zāles (pK vērtības_a norādīts N-1 slejas tabulā. 9.3). Aminoskābes, kas saistītas ar zāļu vielas C-4 atomu, veido ūdeņraža saiti ar karbonilgrupām Leu-4 un Ala-97. Metotreksāta glutamīna fermenta a-Darboksilgrupa veido jonu saiti ar Arg-57 galveno sānu ķēdi. Pteridīna gredzens iekļūst dobumā, ko ierobežo Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A un A1a-97.

para-aminobenzoilfragments atrodas blakus esošajā dobumā, ko ieskauj lipofīlas sānu ķēdes Leu-27 un Phe-ZO, no vienas puses, un Phe-49, Pro-50 un Leu-54, no otras puses.

Koenzīma NADPH molekula ir pilnībā izvērsta; nikotīnimīda daļa atrodas pret pteridīna gredzenu 38

Att. 9.4. Dngvdrofolatr ductase L. casei pteridīna saistīšanās vietas stereogramma. Metotreksāta inhibitors ir izcelts treknrakstā, proteīns ir viegls, NADP molekula (tikai daļa no tā ir parādīta) ir punktēta; oglekļa atomi ir attēloti kā mazi un skābekļa atomi kā lieli spilgti apļi, slāpekļa atomi kā melni apļi; cirkulētie skaitļi ir saistītās ūdens molekulas [Bolin et al., 1982].

stāvoklī, kas atvieglo hidrīda jonu pārnesi no piridīna cikla uz oglekļa atomu pteridīna gredzena 6. pozīcijā [Filman et al., 1982].

No E. coli baktērijām iegūtā enzīma diagramma ir gandrīz identiska attēlam, kas parādīts 1. attēlā. 9.4 [Bolin et al., 1982].

Metotreksāta atšķirīga iezīme ir tā, ka, piesaistoties fermentam, antimetabolīta un dabiskā substrāta pteridīna fermenti ir pretēji orientēti. Atšķirībā no metotreksāta (skatīt iepriekš), dihidrofolātu raksturo šādi [Bolin et al., 1982]: N-1 atoms nav piesaistīti, 2-NH₂, kā arī 0-4, tas ir saistīts tikai ar ūdens molekulām, N-3 atoms veido ūdeņraža saiti ar Asp-26, N-5 atoms nav saistošs, un N-8 atoms saistās ar Leu-4 ar van der Waals spēkiem. Tādējādi normālā substrāta pteridīna cikls, atšķirībā no metotreksāta, ir saistīts ar fermentu daudz vājāku. Saistības, ko veido metabolīta un tā antagonista para-aminobenzoilgrupas un glutamīna daļa, ir identiskas. Tas ir tieši iemesls neparasti augstam metotreksāta inhibīcijas indeksam (1:10 000), salīdzinot ar dihidrofolskābi.

Tiek uzskatīts, ka galvenais iemesls dažādu metotreksāta un substrāta orientāciju saistīšanai ar enzīmu ir dažādās pozīcijās un bāziskumā visvienkāršākā molekulas slāpekļa atoms (sk. Tabulu 9.3). Metotreksāts ir gandrīz simts reizes spēcīgāks nekā dihidrofolskābe

9.3. Tabula. Folskābes un tā atvasinājumu (ievades) pKa vērtības iegūtas: A - izmantojot spektrofotometriju, B - izmantojot NMC paraugus, kas bagātināti ar 13 C pie C-2 atoma [Roy, 1977; Cocco et al., 1981]

aizstājot ciklisko amīda grupu (CO-4 / NH-3) ar aminogrupu. Jāatzīmē, ka visvienkāršākais metotreksāta centrs ir amidīnu grupa N '= C2-NH2, kas ir konjugācijā, bet visvienkāršākais centrs dihidrofolskābes molekulā atrodas citā pteridīna kodola ciklā un nepieskaras nevienam pretēji uzlādētam centram. fermentu molekulas.

Metotreksāta molekulas visvienkāršākā centra pKa ir 5,71, un tāpēc tikai 2% no tā eksistē kā katjons pie pH 7,3 ūdenī (17.1. Tabula). Tāpēc, pat ja tiek pieņemts, ka metotreksāta molekula veido tikai vienu jonu-dipola saiti ar aspartīnskābes molekulu, tad tas būtu pietiekami, lai nodrošinātu lielu metotreksāta konkurences priekšrocību, salīdzinot ar dihidrofolskābi. Tomēr ir sagaidāms, ka ūdenī noteiktā pKa vērtība faktiski būs daudz lielāka iekšpusē dobumā ar lipīdiem, kas precīzi atbilst metotreksāta molekulas pteridīna gredzenam, bet ne dihidrofolāta gredzenam. Šis bāziskuma pieaugums ir saistīts ar dielektriskās konstantes samazināšanos un konkurējošu ūdens molekulu neesamību. Pieņēmums, ka metotreksāta molekulas bāziskums palielinās, piesaistoties fermentam, ir apstiprināts arī ar NMR spektriem, kas ņemti par C-2 atomu 13 C izotopā bagātinātu metotreksātu (līdz 90%) [Cocco et al., 1981]. Ir konstatēts, ka C-2 atoma raksturīgais signāls katjonos tiek uzturēts līdz pH 10, bet līdzīgos apstākļos folskābes galvenā pKa, kas ir vienāda ar 2,4, nemainās. Nav zināms, kas tieši notiek ar dihidrofolskābi šādos apstākļos, jo tā nepietiekami augstā stabilitāte neļauj izdarīt derīgus secinājumus. (Visi pētījumi tika veikti ar DHFR, kas iegūts no Streptococcus faecium.)

Metotreksāts

Tirdzniecības nosaukumi:

Licences informācija:

Narkotiku lietošanas drošuma kategorija grūtniecības laikā:

Juridiskais statuss:

atbrīvo tikai pēc ārsta receptes.

Lietošanas veids:

perorāli, intratecāli, intravenozi, intramuskulāri, subkutāni.

Farmakokinētiskie dati:

Metotreksāts ir oficiāli pazīstams kā ametopterīns, metabolisma inhibitors, kā arī antifolāts. 2) lieto vēža, autoimūnu slimību, ārpusdzemdes grūtniecības ārstēšanā un tiek ieviests arī medicīnisko abortu laikā. Zāļu darbība balstās uz folskābes metabolisma inhibīciju. Metotreksāts ieradās aizvietot toksiskāku aminopretīnu antifolātu jau 1950. gados. Narkotiku sintezēja Indijas biķīmiķis Yellapragada Subbaroa un amerikāņu pediatrs Sydney Farber klīniski izmantoja. Zāles ir iekļautas Pasaules Veselības organizācijas būtisko zāļu sarakstā. 3)

Medicīniskā izmantošana

Ķīmijterapija

Metotreksāts sākotnēji tika izveidots izmantošanai ķīmijterapijā, un to lieto līdz pat šai dienai, gan atsevišķi, gan kopā ar citiem līdzekļiem. Tas ir efektīvs noteiktu vēža veidu ārstēšanai, ieskaitot krūts, smadzeņu un kakla vēzi, leikēmiju, limfomu, plaušu vēzi, osteoblastisko sarkomu, urīnpūšļa vēzi, kā arī trofoblastiskās neoprasijas ārstēšanā.

Autoimūnās slimības

Metotreksātu lieto, lai ārstētu noteiktas autoimūnās slimības, piemēram, artrītu, juvenīlo dermatomitozi, psoriāzi, psoriātisko artrītu, lupus, sarkoidozi, Krona slimību (saskaņā ar jaunākajiem pārskatiem, metotreksātu reti nosaka Crohn slimībai), ekzēmu un dažādas vaskulīta formas. Sākotnēji metotreksāts tika paredzēts lietošanai ķīmijterapijā (lielās devās), bet mazās devās metotreksāts ir drošs un labi panesams, ārstējot autoimūnās slimības. Pateicoties tās augstajai efektivitātei, metotreksāts mazās devās tiek plaši lietots un tas ir pirmais zāļu sarakstā reimatoīdā artrīta ārstēšanai. Zāļu lietošana ilgst no 12 līdz 52 nedēļām, bet dažreiz šis periods tiek samazināts par 16%, jo metotreksāta lietošana ir negatīva. Lai gan mazas zāļu devas lieto autoimūnu slimību ārstēšanai, blakusparādības, piemēram, matu izkrišana, slikta dūša, galvassāpes un ādas pigmentācija, ir diezgan iespējams. 4) Pareizi uzraudzot ārstēšanas kursu, metotreksāta kombinācija ar NPL ir droša. Saskaņā ar daudziem pētījumiem un apsekojumiem lielākā daļa cilvēku, metotreksāts, ilgu laiku (līdz vienam gadam) piedzīvoja mazāk sāpju, noveda pie aktīvāka dzīvesveida, to audzēji un locītavas atšķaidījās, un slimība izpaužas daudz mazāk. Rentgenstari liecināja par slimības attīstības ātruma samazināšanos, un 30% gadījumu slimība pārtrauca pilnīgu progresēšanu. Cilvēki, kas lietoja metotreksātu reimatoīdā artrīta ārstēšanas laikā, bija mazāk jutīgi pret tādām slimībām kā miokarda infarkts (sirdslēkme) un insults. Metotreksātu lietoja arī multiplās sklerozes ārstēšanai.

Aborts

Metotreksāts ir abortāls, ko bieži lieto, lai izbeigtu grūtniecību agrīnā stadijā, parasti kombinējot ar misoprostolu. Izmanto arī ārpusdzemdes grūtniecības ārstēšanai gadījumos, kad olvadu nav bojāts. 5)

Osteoartrīts

Sakarā ar metotreksāta pretiekaisuma īpašībām, nesen uzsākts pētījums par osteoartrīta ārstēšanu, lietojot šo narkotiku. Randomizētā pētījumā tika analizēta metotreksāta ietekme uz pacientiem ar ceļa locītavu simptomātisku osteoartrītu, proti, sāpju mazināšanu un darbības uzlabošanu. Otrajai grupai tika piešķirts placebo. Tika atzīmēts, ka pacientiem, kuriem tika dots metotreksāts, sāpes ievērojami samazinājās (pēc vizuālās analogās skalas) - no 66,7 līdz 40,5 (-26,2) pēc 28 nedēļām, placebo gadījumā - no 66, 5 līdz 51,7 (-14,8)). Šī pētījuma gaitā tika konstatēti citi uzlabojumi - funkcionēšana, locītavu izturība, un zāles tika izmantotas arī kā pretsāpju līdzeklis.

Metotreksāts: lietošanas instrukcijas

Metotreksātu lieto iekšķīgi vai injicē (intramuskulāri, intravenozi, intratekāli vai subkutāni). Lai samazinātu toksicitāti, zāles lieto iekšķīgi katru nedēļu, nevis katru dienu. Ieteicams regulāri veikt pilnīgu asins analīzes, aknu un kreatinīna līmeni. Kreatinīns jāmēra vismaz reizi divos mēnešos.

Metotreksāts: blakusparādības

Visbiežāk izpaustās negatīvās sekas ir: hepatotoksicitāte (aknu bojājumi), čūlainais stomatīts, zems balto asinsķermenīšu skaits un tā rezultātā jutība pret infekcijām, slikta dūša, sāpes vēderā, nogurums, drudzis, reibonis, akūta pneimonija, reti fibroze. plaušu un nieru mazspēja. Metotreksāts ir teratogēns (kaitīgs embrijam) un tādēļ ir aizliegts lietot grūtniecības laikā (zāļu drošuma kategorija grūtniecības laikā ir X). Tika ziņots par centrālās nervu sistēmas reakciju pret zālēm, īpaši ar intratekālu ievadīšanu - mielopātiju un leikoencefalopātiju. Negatīva ietekme parādās arī uz ādas, īpaši, ja lietojat lielas zāļu devas. 6) Metotreksāta - neiroloģiskā bojājuma un atmiņas zuduma lietošanas rezultātā ir vēl viens neizskaidrojams negatīvs efekts. Neirotoksicitāte var rasties, ja zāles pārvar asins smadzeņu barjeru un bojā neironus smadzeņu garozā. Pacienti ar vēzi, kuru ārstēšana ietver metotreksātu, to sauc par “ķīmisko miglu”.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Penicilīns var samazināt metotreksāta ekskrēcijas ātrumu un tādējādi palielināt toksicitāti. Ja nepieciešams, vienlaicīgi lietojiet šīs divas zāles, ieteicams uzlabot ķermeņa stāvokļa uzraudzību. Aminoglikozīdi, neomicīns un paromomicīns samazina metotreksāta uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā. 7) Probenecīds inhibē metotreksāta izdalīšanos, kas palielina toksicitāti. Retinoīdi un trimetoprime, kas nonāk saskarē ar metotreksātu, veicina attiecīgi paaugstinātu hepatotoksicitāti un hematotoksicitāti. Citi imūnsupresanti, piemēram, ciklosporīns, var pastiprināt metotreksāta hematoloģiju, izraisot toksicitāti. NSPL arī ļoti kaitīgi mijiedarbojas ar metotreksātu. Metotreksāta hematoloģiskā toksicitāte palielinājās, izmantojot slāpekļa oksīdus. 8) Protonu sūkņa inhibitori, piemēram, omeprazols un pretkrampju valproāts, izraisa metotreksāta koncentrācijas paaugstināšanos asins plazmā, jo tajos ietilpst tādi līdzekļi kā cisplatīns, kolestiramīns un dantrolēns. Kofeīns var antagonizēt metotreksāta ietekmi uz reimatoīdo artrītu, antagonizējot adenozīna receptorus.

Darbības mehānismi

Folskābes koenzīms un pretvēža zāles metotreksāts ir ļoti līdzīgi. Rezultātā metotreksāts ir daudzu folātu lietojošu fermentu konkurētspējīgs inhibitors. Metotreksāts divos veidos ietekmē vēzi un reimatoīdo artrītu. Kas attiecas uz vēzi, metotreksāts konkurētspējīgi inhibē dihidrofolāta reduktāzi (DHFR), kas ir tetrahidrofolāta sintēzē iesaistītais enzīms. 9) Metotreksāta tuvums ar DHFR ir simts reižu augstāks par folātu ar DHFR. DHFR katalizē dihidrofolāta pārvēršanos par aktīvu tetrahidrofolātu. Folijskābe ir nepieciešama, lai de novo sintezētu timidīna nukleozīdu, kas nepieciešams DNS sintēzei. Lai iegūtu purīnu un uz pirimidīnu balstītu biosintēzi, ir nepieciešams folāts, tādējādi sintēze tiks nomākta. Metotreksāts attiecīgi inhibē DNS, PHA, timidilātu un proteīnu sintēzi. Reimatoīdā artrīta ārstēšanā DHFR inhibīcija nav galvenais mehānisms, turklāt vairāki citi pasākumi, proti: purīnu metabolismā iesaistīto fermentu inhibēšana, kas izraisa adenozīna uzkrāšanos; T šūnu aktivācijas inhibīcija un T šūnu starpšūnu adhēzijas molekulas ekspresijas inhibēšana; metiltransferāzes aktivitātes inhibīcija, kas noved pie imūnsistēmas funkcijai atbilstošu enzīmu aktivitātes (de) aktivizēšanas. 10) Vēl viens mehānisms ir interleikīna-1 beta saistīšanās ar šūnu virsmas receptoriem inhibēšana.

Vēsture

1947. gadā Sidnejas Farbera vadītā pētnieku komanda iepazīstināja ar aminopterīnu, folijskābes ķīmisko analogu, ko izstrādājusi Yellapragad Subbarao - zāles, kas veicināja akūtas limfoblastiskās leikēmijas remisiju bērniem. Folijskābes analogu attīstība tiek sildīta ar spekulācijām, ka folijskābe pasliktina leikēmiju un ka, samazinot folijskābes saturu uzturā, var uzlabot pacientu stāvokli; darbības mehānisms tajā laikā vēl nebija zināms. Tika izstrādāti arī citi folijskābes analogi, un līdz 1950. gadam tika ierosināts metotreksāts (tad pazīstams kā ametopterīns) leikēmijas ārstēšanai. Pētījumi ar dzīvniekiem, kuru rezultāti tika publicēti 1956. gadā, atklāja, ka metotreksāna terapeitiskais indekss bija augstāks par aminopterīna rādītāju, kā rezultātā tika pārtraukta aminopterīna atbrīvošanās, kas tika aizstāta ar metotreksātu. 1051. gadā Jane Wright demonstrēja metotreksāta lietošanu uz cietiem audzējiem, kas ir krūts vēža remisija. 11) Wright grupa bija pirmā, kas demonstrēja zāļu ietekmi uz cietiem audzējiem, kas radikāli atšķiras no leikēmijas, kas ir kaulu smadzeņu vēzis. Ming Chiu Lee 1956. gadā parādīja pilnīgu choriocarcinoma un chorioadenoma remisiju sievietēm, un 1960. gadā Wright sasniedza sēnīšu mikozes remisiju.

Metotreksāts

Darbības mehānisms

Antimetabolītu grupas pretaudzēju, citostatiskie medikamenti inhibē dihidrofolāta reduktāzi, kas ir iesaistīta dihidrofolskābes reducēšanā uz tetrahidrofolskābi (oglekļa fragmentu nesējs, kas nepieciešams purīna nukleotīdu un to atvasinājumu sintēzei). Inhibē sintēzi, DNS remontu un šūnu mitozi.

Turklāt šūnā metotreksāts tiek pakļauts poliglutamilēšanai, veidojot metabolītus, kas ir svarīgi, lai īstenotu metotreksāta bioloģisko aktivitāti. Šiem metabolītiem (atšķirībā no vietējiem dabīgajiem metotreksātiem) ir ne tikai DHF, bet arī distālie folātu atkarīgie enzīmi, tostarp timidilāta sintetāze, 5-aminoimidazola-4-karboksamidorīda nukleotīdu (AICAR) transamilāze. Tiek pieņemts, ka tas ļauj mums izskaidrot metotreksāta mazo devu terapeitisko efektivitāti, kas nav pietiekama, lai pilnībā nomāktu DHF aktivitāti. DHF inhibīcija, kas noved pie DNS sintēzes samazināšanās, tiek novērota galvenokārt ultraigh devu (> 1000 mg / m2) ievadīšanā, veidojot zāļu antiproliferatīvās iedarbības pamatu, kas ir svarīgs vēža ārstēšanā.

Lietojot mazas metotreksāta devas, DHF inhibīcija, iespējams, ir mazāk svarīga, un tās klīniskā efektivitāte ir saistīta ar tā glutamīna atvasinājumu darbību. Tā kā metotreksāta metabolisms ir pabeigts 24 stundu laikā, lielākā daļa MT reizi nedēļā tiek ievadītas šūnās poliglutamīnu atvasinājumu veidā. Pēdējās ir īpaši aktīvas pret timidilāta sintetāzes un it īpaši AICAR inhibīciju, kuras ribozīdu komponentam ir spēja inhibēt c-adenozīna monofosfāta deamināzi un S-adenozilhomocisteīna hidrolāzi. Metotreksāta inducēta AICAR intracelulārā uzkrāšanās noved pie adenozīna atbrīvošanās, kas savukārt parāda pretiekaisuma aktivitāti. Tas ļauj ārstēt metotreksātu (vismaz tad, ja to lieto mazās devās), nevis kā antiproliferatīvu (imūnsupresīvu) līdzekli, bet kā pretiekaisuma līdzekli.

Vēl viens metotreksāta darbības mehānisms ir saistīts ar ietekmi uz poliamīnu sintēzi, proti, metionīna intracelulārās reģenerācijas nomākšanu no homocisteīna, kas iesaistītas šūnu mediētās imūnās reakcijās.

Farmakokinētika

Perorālā absorbcija ir atkarīga no devas: lietojot, 30 mg / m2 labi uzsūcas, vidējā biopieejamība ir 50%. Absorbcija tiek samazināta, ja to lieto devās, kas pārsniedz 80 mg / m2 (iespējams, piesātinājuma dēļ).

Bērniem ar leikēmiju absorbcija svārstās no 23 līdz 95%. Cmax ir 1–2 stundas, lietojot perorāli, un 30–60 minūtes ar intramuskulāru ievadīšanu. Pārtika palēnina absorbciju un samazina Cmax. Saistīts ar plazmas proteīniem par aptuveni 50%. Izkliedes tilpums - 0,18 l / kg.

Lietojot terapeitiskās devās, neatkarīgi no ievadīšanas veida, tas praktiski neietekmē caur BBB (pēc intratekālas ievadīšanas lielas koncentrācijas tiek sasniegtas smadzeņu šķidruma šķidrumā). Iedarbojas mātes pienā.

Pēc iekšķīgas lietošanas tā daļēji metabolizējas zarnu florā, kas ir galvenā daļa - aknās (neatkarīgi no ievadīšanas veida), veidojot farmakoloģiski aktīvu poliglutamīna formu, kas inhibē dihidrofolāta reduktāzes un timidīna sintēzi.

T1 / 2 pacientiem, kuri sākotnējā fāzē saņem mazāk nekā 30 mg / m2 zāļu, ir 2-4 stundas, bet galīgajā, ilgākā, 3-10 stundā, lietojot mazas devas un 8-15 stundas - lielas. Hroniskas nieru mazspējas gadījumā abas zāļu eliminācijas fāzes var ievērojami pagarināties.

Tas galvenokārt izdalās caur nierēm nemainītā veidā ar glomerulārās filtrācijas un tubulārās sekrēcijas palīdzību (ar intravenozu ievadīšanu 80–90% izdalās 24 stundu laikā), līdz 10% izdalās ar žulti (pēc tam reabsorbcija zarnās). Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, smagu ascītu vai transudātu, ekskrēcija ievērojami palēninās. Atkārtoti ievadot, tas uzkrājas audos kā metabolīti, tiek konstatēts intracelulāri 7 dienas vai ilgāk pēc vienas zāļu devas.

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu metotreksāts intensīvi uzkrājas sinovialos audos, kas ir viens no svarīgākajiem iemesliem tā augstajai efektivitātei šajā konkrētajā slimībā. Metotreksātam nav būtiskas toksiskas iedarbības uz locītavu skrimšļa šūnām in vitro un in vivo.

Indikācijas

Kontrindikācijas

Brīdinājumi

Metotreksāts ir citotoksisks līdzeklis, tāpēc, rīkojoties ar to, jāievēro piesardzība.

Ārstēšanas laikā:
■ savlaicīgai intoksikācijas simptomu atklāšanai, pārraudzīt perifēro asiņu stāvokli (leikocītu un trombocītu skaits: vispirms katru otro dienu, tad ik pēc 3-5 dienām pirmā mēneša laikā, tad reizi 7-10 dienās, remisijas laikā - reizi 1-2 nedēļās) ), aknu transamināžu aktivitāte, nieru darbība, periodiski krūšu orgānu fluoroskopija;
■ kontrolēt kaulu smadzeņu asinsrades stāvokli (pirms ārstēšanas, 1 reizi ārstēšanas laikā un kursa beigās);
■ ja attīstās caureja un čūlaino stomatīts, jāpārtrauc metotreksāta terapija, jo ir augsts hemorāģiskā enterīta risks un zarnu sienas perforācija (pacienta nāve ir iespējama);
■ Atbrīvoties no ilgstošas ​​saules apstarošanas vai UV lampas nepareizas izmantošanas (iespējama fotosensitivitātes reakcija);
■ izmantot drošus kontracepcijas līdzekļus (jāizvairās no koncepcijas, ja viens no partneriem lietoja metotreksātu, vīrieši - 3 mēneši pēc ārstēšanas, sievietes - vismaz viens ovulācijas cikls);
■ Atkritumu imunizācija (ja to nav apstiprinājusi ārsts) robežās no 3 mēnešiem līdz 1 gadam pēc zāļu lietošanas; citi pacienta ģimenes locekļi, kas dzīvo kopā ar viņu - no imunizācijas ar perorālo poliomielīta vakcīnu (izvairieties no kontakta ar cilvēkiem, kas saņēmuši poliomielīta vakcīnu, vai valkāt aizsargmasku, kas aptver degunu un muti);
■ ņemt vērā, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem T1 / 2 metotreksāts tiek palielināts, un tādēļ ir nepieciešama devas samazināšana;
■ ņemt vērā, ka metotreksāts var izraisīt akūtu vai hronisku hepatotoksicitātes simptomu attīstību (ieskaitot fibrozi un aknu cirozi). Hroniska hepatotoksicitāte parasti attīstās pēc ilgstošas ​​metotreksāta lietošanas (parasti divus vai vairākus gadus) vai tiek sasniegta kopējā kumulatīvā deva vismaz 1,5 g (iespējams, nelabvēlīgs rezultāts). Hepatotoksiskā iedarbība var būt saistīta arī ar slodzi vienlaicīgi (alkohola, aptaukošanās, cukura diabēta) un vecuma dēļ.

Jāievēro piesardzība:
■ dehidrējot;
■ kuņģa-zarnu trakta obstrukcija, peptiskas čūlas, čūlains kolīts;
■ ar podagru vai nierakmeņiem (urātiem) vēsturē;
■ ar iepriekšējo starojumu vai ķīmijterapiju;
■ ar vispārēju vājumu;
■ ar mērenu aknu un nieru mazspēju;
■ ascīts, pleirīts;
■ ar mērenu kaulu smadzeņu asinsrades nomākumu;
■ plaušu slimības;
■ vecāka gadagājuma cilvēki;
■ personas, kas lieto alkoholu;
■ ar diabētu;
■ aptaukošanās;
■ pret antikoagulantu terapiju.

Mijiedarbība

Blakusparādības

Devas un ievadīšana

Pārdozēšana

Simptomi: slikta dūša, vemšana, alopēcija, melēna, nieru mazspēja.

Ārstēšana: leikocīna ievadīšana pēc iespējas ātrāk ar devu 10 mg / m2 perorāli vai parenterāli, tad 10 mg / m2 ik pēc 6 stundām 72 stundas.

Sinonīmi

Metotreksāts, Zexat, metotreksāts-LENS, metotreksāts-Ebeve, metotreksāts injekcijām, metotreksāts injekcijām 0,005 g, metotreksāts Lahema, metotreksāta nātrijs, metotreksāta pārklājumu tabletes 0,0025 g, Trixil.