Iedzimta saistaudu slimība;

Saistošo audu iedzimtās slimības (saistaudu displāzija - DST) - nosoloģisko formu grupa, kas apvieno strukturālos proteīnu un enzīmu sistēmu traucējumus, kas saistīti ar kolagēna sintēzi un metabolismu. Šīs slimības raksturo augsts biežums pediatrijas praksē, bojājumu poliorganisms, izteikts klīniskais polimorfisms, diagnosticēšanas un ārstēšanas grūtības. Termins "displāzija" nozīmē orgānu un audu veidošanos embrija un pēcdzemdību periodā.

Visas iedzimtas vai iedzimtas saistaudu slimības var iedalīt diferencētā saistaudu displāzijā, kam ir noteikta veida mantojums, un ir izskaidrots acīmredzams klīniskais attēls (Marfana, Ehlers-Danlos sindromi, nepilnīga osteogenesis, chondro displāzijas veidi) un nediferencēta saistaudu displāzija (NDST), ieskaitot daudzi sindromi bez skaidriem simptomiem.

Lai gan monogēno saistaudu defektu populācijas biežums ir salīdzinoši neliels, NDST ir ļoti bieži sastopamas, tās var ne tikai noteikt ģenētiski, bet arī attīstīties dažādu vides ietekmes dēļ. Papildus smagām, klīniski nozīmīgām ir labdabīgas formas. Savienojošo audu šūnu elementi ir fibroblasti un to šķirnes (osteoblasti, kondrocīti, odontoblasti, keratoblasti), makrofāgi (histiocīti) un mīkstās šūnas (labrocīti). Ekstracelulāro matricu veido trīs veidu šķiedras: kolagēns, retikulārs un elastīgs. Saites audi veic piecas funkcijas: biomehānisko (atbalsta rāmi), trofisko (vielmaiņu), barjeru (aizsargājošu), plastmasu (reparatīvu) un morfogenētisku (strukturāli-izglītojošu).

Tā kā saistaudi veido aptuveni 50% no ķermeņa svara un ir sastopami visos orgānos un sistēmās, DST ir biežāk sastopama, retāk lokāla, un tai ir galvenais kaitējums orgāniem un sistēmām. Saistīto audu iedzimtām slimībām, ko izraisa dažādu gēnu defekts, ir novērots līdzīgs klīniskais attēls.

strukturālas izmaiņas glikozaminoglikānu un oksi-prolīna zuduma rezultātā, audi zaudē savu spēku un elastību. Phenotygical un orgānu izpausmes ir atkarīgas no tā, kurš audums ir vairāk skarts - blīvs vai smalks. Ģenētiski noteiktās pazīmes (iespējams, kontrolē viens gēns) sauc par phenes. Visas DST klīniskās pazīmes var iedalīt 3 grupās atbilstoši primārajai orgānu ievietošanai embriogenezē: mezo-, ekto-endodermālās anomālijas. Mezodermālās anomālijas (blīvi veidotu saistaudu bojājumi) izpaužas kā izmaiņas skeleta sastāvā un ietver astēnisko ķermeņa uzbūvi, dolichostenozi, arachnodactyly, krūškurvja deformāciju, mugurkaulu un galvaskausu, plakanas kājas, gotu aukslēju, locītavu hipermobilitāti. Ādas variācijas (retināšana, hiperelastiskums), muskuļu un tauku hipoplazija, redzes orgānu patoloģija, nervu un sirds un asinsvadu (sirds defekti, prolapss, lielo trauku diametrs) un elpošanas sistēmas, nieres ir raksturīgi variantiem ar vaļēju audu primāro bojājumu. Savienojošo audu bojājumi ir saistīti ar daudzām hromosomu un monogēnām slimībām (Dauna sindroms, Aarskog-Scott sindromi, mukopolisaharidozes uc).

DST ir audu struktūras anomālija, kas izpaužas kā dažu kolagēna veidu satura samazināšanās vai to attiecības pārkāpums, kas izraisa daudzu orgānu un sistēmu saistaudu stipruma samazināšanos. Kolagēna ķēdes pagarinājums (ievietošana), saīsināšana (svītrojums) un dažādas punktu mutācijas izraisa traucējumus krusteniskajai saiknei kolagēna molekulā, tā termiskās stabilitātes samazināšanās, lēnāka veidošanās, izmaiņas pēctranslācijas modifikācijās un intracelulārās degradācijas palielināšanās.

Iedzimtas saistaudu slimības (saistaudu displāzija)

Ķermeņa saistaudi pilda daudzas funkcijas - atbalstot, veidojot, mainot, regulējot imūnreakciju, un ir daļa no gandrīz visiem orgāniem un sistēmām. Tāpēc iedzimtie saistaudu struktūras un funkcijas traucējumi reti izpaužas kā izolēts traucējums. Vairumā gadījumu šādu traucējumu cēlonis ir gēnu kodācijas, kas kodē saistaudu strukturālos proteīnus (kolagēnus, elastīnus, tenascīnus, fibrilīnus) vai to regulatorus. Šo proteīnu strukturālais vai funkcionālais deficīts var izraisīt saistaudu sintēzes, struktūras, elastību, atjaunināšanas ātruma un citas īpašības.

Kā notiek DST?

Simptomi, kas sastopami saistaudu iedzimtajās slimībās

DST simptomu smagums ir ļoti mainīgs, sākot no minimālas izteiktas ādas elastības un locītavu hipermobilitātes līdz smagiem traucējumiem, kas var radīt nopietnus draudus dzīvībai. Pacienti ar šīm slimībām ilgu laiku tiek novēroti dažādu specialitāšu ārstiem, bet tālu no DST grupas slimībām tiek savlaicīgi diagnosticēta. Slimību dažādība un ilgums ievērojami samazina pacientu dzīves kvalitāti. Pareizas diagnozes noteikšana pacientiem ar DST ļauj izstrādāt visaptverošu ārstēšanas, rehabilitācijas un specifisku komplikāciju profilakses programmu.

Kāpēc jums ir nepieciešama konsultācija ar ģenētiku?

Ir svarīgi atcerēties, ka ģimenēm, kurās ir vai bija bijuši DST gadījumi, ieteicama medicīniskā ģenētiskā konsultēšana.

1. Izskatu un vairāku hronisku traucējumu kombinācija var būt viena patoloģiska procesa izpausmes. Ģenētists var atklāt iedzimtas slimības klātbūtni, noteikt mantojuma veidu, novērtēt pēcnācēju risku.
2. Pacientiem ar saistaudu displāzijas grupas slimībām var izstrādāt individuālu dinamisku novērošanas, rehabilitācijas un iespējamo komplikāciju profilakses programmu, ņemot vērā klīniskās īpašības un ģimenes vēsturi.

Visbiežāk sastopamās slimības no saistaudu iedzimtu slimību grupas:

• Marfana sindroms
• MASS fenotips
• Ehlers-Danlos sindroms
• Stickler sindroms
• Lewis-Dietz sindroms (Loeys-Dietz)
• Beals sindroms (iedzimts kontrakts arachnodactyly)
• Aorta vai lielo artēriju ģimenes aneurizma
• Artēriju ģeoloģiskā patoloģija
• Nepilnīga osteogenesis
• Alport sindroms
• Hondrodistrofija
• Elastīgs pseidooksants (Pseudoxanthoma elasticum)
• Labvēlīgas locītavu hipermobilitātes sindroms

Iedzimta saistaudu slimība

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Iedzimtas saistaudu slimības ir visizplatītākie ģenētiskie sindromi. Tie ir visbiežāk osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlos un Marfan sindromi.

Šo sindromu klasifikācija parasti balstās uz McKusick rezultātiem, kas analizēja lielo pacientu skaita pazīmes, simptomus un morfoloģiskās izmaiņas. Tomēr klasifikāciju sarežģī šo sindromu neviendabīgums. Pacientiem, dažu ģimeņu locekļiem, nav, piemēram, vienas vai vairākas kardinālas pazīmes. Citās ģimenēs tiek identificēti pacienti ar diviem vai trim dažādiem sindromiem. Heterogenitāti var atrast arī vienas ģimenes locekļu vidū. Piemēram, dažiem ģimenes locekļiem locītavu dislokācija, kas raksturīga Ehlers-Danlos sindroms, tiek noteikta citās, nepilnīgu osteogenezei raksturīgo kaulu trauslumu un trešajā ar tādu pašu gēnu defektu, simptomi nav pilnīgi. Šo grūtību dēļ klasifikācija, kuras pamatā ir klīniskie dati, galu galā būs jāaizstāj ar klasifikāciju, kas balstīta uz atsevišķu gēnu molekulāro defektu analīzes rezultātiem.

Saistaudu organizācija un ķīmiskais sastāvs. Savienojošajiem audiem (vai audiem) ir diezgan neskaidra definīcija: ekstracelulārie komponenti, kas kalpo kā atbalsts un savieno šūnas, orgānus un audus. Savienojošie audi galvenokārt ietver kaulus, ādu, cīpslas, saites un skrimšļus. Tie ietver šādus asinsvadus un sinoviālās telpas un šķidrumus. Faktiski saistaudi ir daļa no visiem orgāniem un audiem membrānu un starpsienu veidā.

Savienojošie audi satur lielu daudzumu šķidruma asins filtrāta veidā, kas satur gandrīz pusi organisma albumīna. Lielāko daļu saistaudu aizpilda vai ieskauj fibrils vai kolagēna šķiedras satur proteoglikānus.

Saistošo audu atšķirības zināmā mērā izriet no kolagēna šķiedru lieluma un orientācijas nelielas atšķirības. In cīpslām tie tiek savākti biezās paralēlās pušķēs, ādā ir mazāk pasūtījumu. Kaulos fibrils ir stingri organizēts ap Haversas kanāliem, šīs arhitektūras stingrību nosaka hidroksilapatīts. Galvenais cīpslu, ādas un kaulu kolagēns (I tipa kolagēns) sastāv no divām polipeptīdu ķēdēm, dažādu strukturālo gēnu produktiem. Atšķirības starp uzskaitītajiem audiem lielā mērā ir saistītas ar I tipa kolagēna strukturālo gēnu atšķirīgo izpausmi, t.i., dažādiem sintezēta kolagēna daudzumiem, veidoto fibrilu biezumu un garumu un to atrašanās vietu.

Dažas saiknes audu atšķirības ir saistītas ar audu vai orgānu specifisko gēnu produktu klātbūtni. Kaulos ir olbaltumvielas, kurām ir svarīga loma kolagēna, aortas elastīna un ar to saistītā mikrofibrillāro proteīnu, vairāku kolagēna veidu un citu sastāvdaļu mineralizācijā. Pamata membrāna, kas atrodas zem visām epitēlija un endotēlija šūnām, satur IV tipa kolagēnu un citas specifiskas makromolekulas, savukārt ādā un citos saistaudos ir neliels daudzums īpašu kolagēna veidu.

Proteoglikānu struktūras nav labi saprotamas. Ir izveidoti aptuveni pieci olbaltumvielu kodoli, un katram no tiem ir pievienots viena veida mukopolisaharīdi vai vairāki. Ādas un cīpslu galvenie mukopolisaharīdi ir dermatāna sulfāts un hondroitīns-4-sulfāts, aorta - hondroitīna-4-sulfāts un dermatāna sulfāts, skrimšļi - hondroitīns-4-sulfāts, hondroitīns-6-sulfāts un keratāna sulfāts. Pamata membrāna satur heparāna sulfātu.

Saistošo audu biosintēze. Savienojošo audu sintēze ir molekulāro apakšvienību savākšana ar precīziem izmēriem, formu un virsmas īpašībām. Kolagēna molekula ir garš plāns stienis, kas sastāv no trim α-polipeptīdu ķēdēm, kas ir savītas cietā, virves līdzīgā struktūrā. Katra a-ķēde sastāv no vienkāršām atkārtojamām aminoskābju sekvencēm, kurās katrs trešais atlikums ir attēlots ar glicīnu (Gly). Tā kā katrai a-ķēdei ir aptuveni 1000 aminoskābju atlikumi, tā aminoskābju secību var apzīmēt kā (-Gly-X-Y-) zzz, kur X un Y ir jebkuras aminoskābes, izņemot glicīnu. Fakts, ka katrs trešais atlikums ir glicīns (mazākā aminoskābe), ir ļoti svarīgs, jo tam jāiet uz stingri ierobežotā telpā, kurā visi trīs trīskāršā spirāles virzieni saplūst. Divi a-ķēdes I tipa kolagēnā ir vienādi un tos sauc par 1 (1). Trešajam ir nedaudz atšķirīga aminoskābju secība, un to sauc par 2 (1). Daži kolagēna veidi sastāv no trim identiskām a-ķēdēm. Tās a ķēdes daļas, kurās X vietā ir prolīns vai Y-hidroksiprolīna vietā, pastiprina visu kolagēna molekulu un saglabā to trīskāršā spirāles veidā. Hidrofobām un uzlādētām aminoskābēm X un Y pozīcijās ir molekulu virsmas klasteru forma un nosaka veidu, kādā viena kolagēna molekula spontāni saistās ar citiem, veidojot cilindriskas formas, kas raksturīgas katram kolagēna fibrilam.

Ja kolagēna molekulas struktūra un funkcija ir diezgan vienkārša, tad tās sintēze ir ļoti sarežģīta. Olbaltumvielu sintezē kā prekursoru, ko sauc par prokollagēnu, kura masa ir aptuveni 1,5 reizes lielāka par kolagēna molekulas masu. Šī atšķirība ir saistīta ar papildu aminoskābju secību klātbūtni procollagēnā gan N, gan C-galā. Lai izveidotu kolagēna pavedienus, ir nepieciešama specifiska N-proteāzes, kas šķeļ N-gala propeptīdus, un specifiskas C-proteāzes, kas sašķeļ C-gala propeptīdus, iedarbība. Tā kā ir saliktas kolagēna pro-ķēdes uz ribosomām, šīs ķēdes iekļūst neapstrādātā endoplazmas retikulāta cisternās. H-hidrofobie „signāla peptīdi” pie N-galiem tiek atdalīti, un sākas vairākas papildu pēctranslācijas reakcijas. Prolīna atlikumi Y pozīcijā specifiskas hidroksilāzes iedarbībā, kam nepieciešama askorbīnskābe, tiek pārvērsti par hidroksiprolīnu. Vēl viens hidroksilāze askorbīnskābes klātbūtnē tāpat hidroksilē lizīna atlikumus Y pozīcijā. Askorbīnskābes nepieciešamība abu hidroksilāzu iedarbībai, iespējams, izskaidro, kāpēc brūces neārstē. Daudzi hidroksiizīna atlikumi tiek tālāk modificēti, galaktozes vai galaktozes un glikozes glikozilēšana. Katra ķēdes C-gala propeptīdiem pievienojas liels olbaltumvielu daudzums ar mannozi. C-gala propeptīdi tuvojas viens otram, un starp tiem veidojas disulfīda saites. Kad katrs pro-α ķēde satur aptuveni 100 hidroprolīna atliekas, proteīns spontāni salocās, iegūstot trīskāršās spirāles konformāciju. Liekas, proteīns tiek pārvērsts kolagēnā, iedarbojoties N un C-proteināzēm.

Fibriliem, kas veidojas, kolagēna molekulas pašas montāžas rezultātā, ir augsta stiepes izturība, un šis stiprums vēl vairāk palielinās krustenisko reakciju dēļ, veidojot kovalentās saites starp kaimiņu molekulu a-ķēdēm. Pirmais šķērssaistīšanas posms ir aminogrupu oksidēšana ar enzīmu lizīna oksidāzi lizīna un hidroksilīna atliekās ar aldehīdu veidošanos; pēc tam tie veido spēcīgas kovalentās saites ar otru.

Kolagēna fibrils un šķiedras visos audos, izņemot kaulu audus, ir stabilas gandrīz visu mūžu un sadalās tikai pēc audu tukšā dūša vai izzušanas. Tomēr fibroblasti, sinovialās un citas šūnas spēj radīt kolagenāzes, kas kolagēna molekulu sašķeļ aptuveni 3/4 no molekulas garuma no N-gala, un tādējādi izraisa kolagēna fibrilu un šķiedru turpmāku iznīcināšanu ar citām proteināzēm. Tomēr kaulos pastāvīgi notiek kolagēna fibrilu iznīcināšana un sintēze, kas ir nepieciešams nosacījums kaulu pārveidošanai. Līdz ar to kolagēna fibrilu salikšana un saglabāšana audos prasa koordinētu vairāku gēnu izpausmi, kuru produkti ir nepieciešami šo fibrilu pēctranslācijas veidošanai vai ir iesaistīti kolagēna metabolismā.

I tipa kolagēna fibrillu montāža ir līdzīga II tipa kolagēna fibrillu montāžai skrimšļos un III tipa kolagēnā aortā un ādā. Nefibrilāru kolagēnu, piemēram, IV tipa, veidošanā pagraba membrānās, molekulu galos nav globālo domēnu sadalīšanas. Šie domēni ir iesaistīti monomēru savākšanā blīvos tīklos. Elastīna šķiedras tiek iepakotas tādā pašā veidā. Tomēr elastīna monomērs ir viena polipeptīda ķēde, kurai nav skaidras trīsdimensiju struktūras, pašizveidojošas amorfas elastīgās šķiedras.

Proteoglikānu sintēze ir līdzīga kolagēna sintēzei, jo tā sākas ar polipeptīda ķēdes montāžu, ko sauc par proteīna kodolu. Neapstrādātā endoplazmas retikulāta cisternās olbaltumvielu kodols tiek modificēts, pievienojot cukuru un sulfāta atlikumus, kas veido lielas mukopolisaharīdu sānu ķēdes. Pēc sekrēcijas ekstracelulārajā telpā proteīna kodols ar tās mukopolisaharīdu sānu ķēdēm saistās ar saistošo proteīnu un pēc tam uz garās ķēdes hialuronskābi, veidojot nobriedušu proteoglikānu ar vairāku miljonu relatīvo molekulmasu.

Kaula konstrukcija atbilst tādiem pašiem principiem kā citu saistaudu salikšana. Pirmais posms sastāv no osteoida audu nogulsnēšanās, kas sastāv galvenokārt no I tipa kolagēna. Turklāt „osteoido audu mineralizācija vēl nav pilnībā izprasta; Specifiskas olbaltumvielas, piemēram, osteonektīns, saistās ar specifiskām kolagēna fibrilu zonām un pēc tam helātu kalciju, sākot mineralizāciju.

Nozīme iedzimtajām slimībām. Mūsu zināšanas par saistaudu ķīmiju un bioķīmiju nav pietiekami pilnīgas, taču ļauj mums saprast dažus šo audu iedzimtās slimības klīniskās iezīmes. Piemēram, ir skaidrs, kāpēc daudzām no šīm slimībām ir sistēmiskas izpausmes. Tā kā viss I tipa kolagēns tiek sintezēts tajos pašos divos strukturālajos gēnos, jebkura šo gēnu mutācija jāizsaka visos audos, kas satur I tipa kolagēnu. Audu vai orgānu specifiku slimībai var izskaidrot divos veidos. Viens no mehānismiem var būt tas, ka slimību izraisa gēna mutācija, kas ekspresēta tikai vienā vai divos saistaudos. Piemēram, pacientiem, kuriem ir IV tipa Ehlers-Danlos sindroms, ir III tipa glikolu mutācijas, un tās izpausmes aprobežojas ar ādas, aortas un zarnu izmaiņām, tas ir, audiem, kas ir bagāti ar III tipa kolagēnu. Otrs slimību audu specifiskuma cēlonis ir smalkāks. Dažādas kolagēna molekulu daļas veic dažādas bioloģiskās funkcijas. Tātad, ja runājam par I tipa kolagēnu, tad N-gala propeptīda šķelšana ir nepieciešama lielu kolagēna fibrilu un šķiedru montāžai saišķos un cīpslās. N-propeptīdu nepilnīgas šķelšanās gadījumā proteīns veido plānas šķiedras. Līdz ar to pacientiem ar tādām I tipa gēnu prokollagēna mutācijām, kas traucē efektīvai N-propeptīdu izvadīšanai, vajadzētu ciest galvenokārt no augšstilba un citu lielo locītavu dislokācijas. Viņiem reti ir lūzumi, jo I tipa kolagēna biezu šķiedru veidošanās šķiet mazāk svarīga normālai kaulu funkcijai nekā parasto locītavu saišu funkcionēšanai. Gluži pretēji, pacientiem ar mutācijām, kas ietekmē citu I tipa tipa prokollagēna molekulu struktūru, var dominēt kaulu patoloģija.

Mūsdienu dati par matricas ķīmiju ļauj saprast simptomu neviendabīguma cēloņus pacientiem ar vienādiem gēnu defektiem. Kolagēna gēna vai proteoglikāna ekspresija ir atkarīga no šo savienojumu pēctranslācijas modifikācijā iesaistīto enzīmu gēnu koordinētas izpausmes, kā arī no gēnu ekspresijas no citiem tās pašas matricas komponentiem. Šajā sakarā šīs mutācijas galīgā ietekme uz šādas sarežģītas struktūras kā kaula vai lielā asinsvadu funkcionālajām īpašībām ir atkarīga no atšķirībām dažādu indivīdu ģenētiskajā fonā, proti, atšķirībām lielas citu gēnu ģimenes izpausmē, kuru produkti ietekmē to pašu struktūru. Slimības klīniskās izpausmes ir atkarīgas no citiem faktoriem, kas ietekmē saistaudu, piemēram, fizisku slodzi, traumas, uzturu un hormonālas novirzes. Līdz ar to ir plašs pamats klīnisko izpausmju mainīgumam pacientiem ar tādu pašu defektu.

Molekulāro defektu noteikšana. Lai noteiktu molekulāro defektu pacientam ar iedzimtu saistaudu slimību, ir nepieciešami lieli centieni. Viens no iemesliem tam ir tas, ka divos nesaistītos pacientos, pat ar identiskiem klīniskiem simptomiem, molekulārie defekti ir atšķirīgi. Otrs iemesls ir tas, ka saistaudu olbaltumvielas un proteoglikāni ir lielas molekulas, kuras ir grūti pārvērst šķīdumā un iegūt tīrā veidā. Turklāt pacientiem ar defektiem sintēze nosaka nenormālas, ātri sadalošas olbaltumvielas sintēzi. Tāpēc, analizējot audus, ir grūti noteikt, kurš konkrētais gēnu produkts ir patoloģisks. Trešais iemesls ir matricas komponentu gēnu lielais izmērs. I tipa prokollagēna gadījumā pro-al (1) -ķēdes gēns sastāv no 18 000 bāzes pāriem, un pro-a2 (1) -chain gēns no 38 000 pāriem. Katram no šiem gēniem ir aptuveni 50 eksoni, no kuriem lielākā daļa ir strukturāli līdzīgi. Ar pašlaik pieejamo rekombinanto DNS tehnoloģiju palīdzību viena vai vairāku bāzu mutācijas atrašanās vietas noteikšana ir neticamu grūtību uzdevums. Tomēr jaunās metodes, iespējams, pārvarēs lielāko daļu no šīm problēmām.

Iedzimtas saistaudu slimības

Saistošo audu iedzimtās slimības (saistaudu displāzija, DST) ir nosoloģisko formu grupa, kas apvieno iesaistīšanos enzīmu sistēmu patogēnos un saistaudu strukturālos proteīnus, galvenokārt saistībā ar kolagēna sintēzi un metabolismu.

Visas iedzimtas vai iedzimtas saistaudu slimības var iedalīt diferencētā saistaudu displāzijā, kurai ir noteikta veida mantojums, un ir izskaidrotas acīmredzamas klīniskās pazīmes (Marfan, Ehlers-Danlos sindromi, Alport (skatīt 15. nodaļu), nepilnīga osteogenesis, hondro-displāzijas šķirnes) un nediferencētas saistaudu displāziju (NDCT), kas ietver daudzas iespējas bez skaidri definētiem simptomiem. Termins "displāzija" nozīmē orgānu un audu veidošanos embrija un pēcdzemdību periodā. Tā kā saistaudu audi ir aptuveni 50% no ķermeņa masas, DST bieži ir biežāk sastopams, retāk sastopams vietējā līmenī, un tam ir galvenais kaitējums orgāniem un sistēmām.

Saistīto audu iedzimtajām slimībām, ko izraisa dažādu gēnu defekts, rodas līdzīgi klīniskie simptomi, strukturālas pārmaiņas rodas glikozaminoglikānu un hidroksiprolīna zuduma dēļ, kā rezultātā samazinās hialuronskābes saturs saistaudos, zaudē spēku un elastību. Fenotipiskās un orgānu izpausmes ir atkarīgas no tā, kura auda ir vairāk skarta - blīva vai brīva.

Blīvs, veidots saistaudu bojājums izpaužas kā skeleta struktūras iezīmes, un tas ietver astēnisko ķermeņa uzbūvi, disheostomiju, arachnodaktiski, krūšu un mugurkaula deformāciju un plakanas kājas. Variantiem, kuriem ir galvenais bojājums vaļīgajiem audiem, raksturīgas izmaiņas ādā (retināšana, hiperelastiskums), muskuļu masas samazināšanās, redzes orgānu patoloģija, nervu, sirds un asinsvadu un elpošanas sistēmas, nieres, audu bojājumu traucējumi.

Etioloģiskā ārstēšana parasti nav attīstīta. Terapijas principi ir līdzīgi un ir paredzēti, lai uzlabotu vielmaiņas procesus saistaudos.

Iedzimta saistaudu slimība. Marfāna slimība, mukopolisaharidozes, genotips.

Iedzimta saistaudu displāzija ir neviendabīga monogēnu slimību grupa, ko izraisa mutāciju eksistence ekstracelulāro matricu proteīnu gēnos vai to biosintēzes fermentos, kā arī gēnos, kas iesaistīti saistaudu morfogenēzes regulēšanā. Daudzas no šīm slimībām ir mantojamas autosomāli dominējošā veidā. Lielāko daļu no tiem raksturo izteikts pleiotropisms, ti, vairāku sistēmu, audu vai orgānu iesaistīšanās patoloģiskajā procesā.

Marfana slimība. Tā ir iedzimta slimība, ko raksturo saistaudu bojājums. Šajā slimībā attīstības traucējumi ietekmē muskuļu un skeleta sistēmu, redzes orgānus, plaušu un sirds un asinsvadu sistēmas. Šīs slimības komplikāciju risks ir atkarīgs no tā, cik nopietnas ir anomālijas. Galvenais apdraudējums ir pēkšņa aorta plīsums, kas var ātri novest pie nāves. Aortas plīsums, visticamāk, notiek aktīvas nodarbības laikā.

Marfana sindroma attīstības cēlonis ir gēna izmaiņas, kas ir atbildīga par saistaudu. Bojāts gēns dažādiem pacientiem izpaužas dažādos veidos un dažādos līmeņos. Gēnu mutācija var rasties šādu iemeslu dēļ:

mantot slimību no mātes;

mutācija var rasties olu mēslošanas laikā;

spontāna gēnu deformācija ir iespējama (aptuveni 25% gadījumu);

nākotnes tēva vecuma pieaugums (vairāk nekā 35 gadi) palielina varbūtību, ka bērnam būs Marfana sindroms.

Marfana sindroma klīniskās izpausmes ir dažādas. Simptomi var būt vai nu viegli, vai pat izslēgti. Simptomi galvenokārt parādās ar personas vecumu. Marfāna sindroma pazīmes ir šādas.

1. Skelets. Visnozīmīgākie Marfana sindroma diagnostikas simptomi ir muskuļu un skeleta sistēmas attīstības traucējumi. Cilvēks ir garš (ķermeņa kaulu garums, kājas un rokas, pirksti, var būt nesamērīgi garš) un plānas. Personai parasti ir sena šaura seja. Izmaiņas krūšu kauliņā - krūtis var izvirzīties vai var būt zigzaga forma. Var būt arī skolioze un plakanas kājas.

2. Acis. Vairumā gadījumu acs lēca ir pārvietota. Kompensācija var būt gan minimāla, gan izteikta. Kā komplikācija - iespējamā tīklenes atdalīšanās. Ļoti liels skaits pacientu ir miopiski.

3. Sirds un asinsvadu sistēma. Ja saistaudos ir defekts, aortas siena ir vājināta un var izstiepties, kas var novest pie aneirisma (asinsvadu sienā izstiepj). Dažreiz notiek aortas dekompozīcija, un tad asins noplūde starp sienas slāņiem. Arī Marfana sindromā var būt sirds vārstuļu defekti. Aortas (kas atrodas pie sirds izejas aortā) un mitrālā (starp kreisās atriumas un kreisā kambara) vārstiem var izplūst asinis, ir iespējams novirzīt vārstus atpakaļ.

4. Centrālā nervu sistēma. Marfana sindromā dura mater ir vājināts un izvilkts. Dura mater pati ir membrāna, kas ieskauj smadzenes un muguras smadzenes, to pārstāv saistaudi. Šo dura mater vājināšanās procesu sauc par dural ectasia. Šādi nervu sistēmas traucējumi var izraisīt ne tikai diskomfortu, bet arī sāpes vēderā vai sāpes kājās.

5. Āda. Būtībā pacienti izstiepj ādu, nepalielinot ķermeņa svaru. Šī zīme var parādīties jebkurā vecumā. Pastāv gļotādas vai vēdera trūces risks.

6. Plaušu sistēma. Pacientiem ar Marfana sindromu ir iespējama spontāna pneimotoraksa - ja šķidrums piepildās ar cistām plaušās.

Ārstēšana, galvenokārt simptomātiska, ir vērsta uz slimības izpausmju mazināšanu. Slimību nav iespējams izārstēt, tāpēc pacienti tiek atbrīvoti no simptomiem. Ievērojami mugurkaula, kāju un krūšu defekti, tiek veikta virkne sarežģītu soli pa solim.

Slimības prognoze ir saistīta ar sirds un asinsvadu traucējumu smagumu. Jāpiebilst, ka aortas nepietiekamības veidošanās var rasties pacientiem, kas vecāki par 50-80 gadiem. Dažreiz veidojas subakūts baktēriju endokardīts.

Mucopolysaccharidoses ir iedzimtas saistaudu slimības, kas pamatojas uz skābju mukopolizaharīdu (skābes glikozaminoglikānu) metabolisma izmaiņām. Klīniski raksturīga muskuļu un skeleta sistēmas, iekšējo orgānu, acu un nervu sistēmas bojājums. SADALĪT 8 TIPUS. I-H tipa mukopolisakaridoze Slimības pazīmes parādās jau pirmajā dzīves gadā, un 1-2 gadus visas klīniskās izpausmes ir diezgan izteiktas. Ir scaphocephaly, rupjas iezīmes, trokšņains mutes elpošana, adenoīdu un sejas un deguna malformāciju dēļ. Pakāpeniski attīstās augšanas palēnināšanās, veidojas neregulāra ķermeņa uzbūve un skeleta deformācijas: kakls ir īss, apakšējās ribas izstiepjas, novēro krūškurvja un mugurkaula mugurkaula kyphosis, plecu lāpstiņas ir lielas, birstes ir plašas, V pirksts ir īss, V pirksts ir īss, izliektas. Lokalizācijas kontrakcijas pakāpeniski attīstās, pirmkārt, plecu un elkoņu locītavās, kas ir nedaudz vēlāk no apakšējo ekstremitāšu locītavām, kā rezultātā pacienti kājām iet uz līkumainām kājām. Vēdera sienas vājuma un nozīmīgas hepatosplenomegālijas dēļ vēders tiek palielināts. Saistošo audu sakāvi izpaužas nabassaites un sēnīšu trūces, hidrocēle, izmaiņas sirdī. Atklātas acs izmaiņas: dažāda smaguma radzenes necaurredzamība, bieži palielinās radzenes izmērs, iedzimta glaukoma. Novērots dzirdes zudums. Raksturo pārmērīga vellusa matu attīstība. Ar vecumu garīgā atpalicība palielinās līdz pat valstij. atgādina juvenīlo amarotisko idiociju, II tipa mukopolisakaridozi (Guntera sindromu). Klīniskie simptomi parādās vēlāk nekā ar Gurlera sindromu un mazāk izteikti. Zēni biežāk slimi. Raksturīgi ar rupjām sejas īpašībām, scaphocephaly, trokšņainu elpošanu, zemu rupju balsi, biežu saaukstēšanos. Kyphosis parasti neizdodas attīstīties; 3-4 gadu laikā trūkst kustību koordinācijas - gaita kļūst apgrūtinoša, bērni bieži iet uz leju staigājot, mainās uzvedība, kā arī progresējošas dzirdes zudumi, muguras ādas mezgliem bojājumi, osteoartrīts un neliela hepatosplenomegālija. Vecākā vecumā ir neliela radzenes duļķošanās 3. Mucopolysaccharidosis 3. tips. Pēc dzimšanas 3-5 gadus bērns attīstās normāli, bet dažos gadījumos ir neērta gaita, rīšanas grūtības. Pirmie slimības simptomi miega traucējumu veidā parādās bērniem, kas vecāki par 3 gadiem. Pakāpeniski attīstās apātija, samazinās interese par rotaļlietām, psihomotorā aizture, runas traucējumi, sejas iezīmes aug. Parādās urīna un izkārnījumu nesaturēšana, bērni pārtrauc atpazīt citus. Ir arī augšanas aizture, locītavu kontraktūra. Iv. Bērni piedzimst bez slimības pazīmēm. Pirmie simptomi parādās 1-3 gadu vecumā, un 7-8 gadus klīnika jau ir pilnībā izpausta. Krūškurvja un jostas daļas struktūrās ir straujš augšanas palēninājums, nesamērīgs ķermeņa uzbūve, rupjas īpašības, krūšu deformācija, kyphosis vai skolioze, līgumi parādās elkonī, plecā, ceļa locītavās, atzīmēta apakšējo ekstremitāšu valgus deformācija. Āda ir sabiezināta, elastība samazinās. Bieži atklātas nabas un gūžas trūces, taisnās zarnas vēdera muskuļu novirzes. Bieži vien radzenes dzirdes, distrofijas procesi samazinās. Gandrīz visiem pacientiem, kas dzīvo līdz 20 gadu vecumam, rodas kurlums. Intelektu nav samazinājies. 6. tipa mukopolisacharidoze, pirmie simptomi parādās vecākiem par 2 gadiem. Raksturīga ar augšanas kavēšanos, rupjām iezīmēm, nelielu augšējā žokļa izmēru, īsu kaklu, īsu līkumu. Ir konstatētas augšējo ekstremitāšu locītavu elastības kontrakcijas, kontrindikācijas parādās apakšējo ekstremitāšu locītavās, salauztas, diagnoze ir balstīta uz klīniskām izpausmēm, rentgenstaru datiem, glikozaminoglikānu izdalīšanos ar urīnu, specifisku šūnu kultūru fermentu (ādas fibroblastu un leikocītu), amnija šķidruma aktivitātes izpēti. Simptomātiska ārstēšana. Tajā pašā laikā pacientus novēro dažādi speciālisti - ķirurgi (trūču noņemšana), ortopēdi (muskuļu un skeleta sistēmas traucējumu ortopēdiskā korekcija), pediatri (biežu akūtu elpceļu vīrusu infekciju, sirds un asinsvadu mazspējas dēļ), otinolaringologi (dzirdes traucējumu dēļ, hroniski). otitis un sinusīts), oftalmologi, neiroķirurgi un neiropatologi, lietošana hormonālo zāļu (kortikotropīna, glikokortikoīdu, tiroidīna), A vitamīna, plazmas asins pārliešanas ārstēšanai. SIC dekstrāns-70 rada tikai īslaicīgu uluchsheniyu.Prognoz visu veidu nelabvēlīga, jo izmaiņas vecumā palielinās skeleta izmaiņas, dažādu orgānu un sistēmu disfunkcija.

84. Mantojuma sindromi (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Retas sindroms -

CNS progresējoša deģeneratīva slimība, iespējams, ir ģenētiska izcelsme, notiek galvenokārt meitenēm

Retas sindroma simptomi:

Ante-un perinatālajā periodā, pirmajā dzīves pusē, attīstība tiek vērtēta kā normāla. Tomēr daudzos gadījumos, iedzimta hipotensija, novērojama neliela pagātne motora pamatprasmju veidošanā. Slimības sākums no 4 mēnešiem. līdz 2,5 gadiem, bet visbiežāk tas parādās 6 mēnešu vecumā. līdz 1,5 gadiem. Aprakstot psihopatoloģisko procesu Retas sindromā, daži autori runā par „demenci”, citi par garīgo traucējumu nevienmērību.

Slimības gaitā izšķir 4 posmus:

I posms (bērns vecumā no 6 līdz 12 mēnešiem): muskuļu tonusa vājums, lēnu roku, kāju, galvas apkārtmēru augšana.

II posms (12-24 mēnešu vecums): rumpja un gaitas ataksija, plaukstošas ​​un raustošas ​​rokas kustības, neparasts aptaustīšana.

III posms: iepriekš apgūto prasmju zudums, spējas spēlēt, komunikācija (ieskaitot vizuālo).

IV posms: runas nojaukšana, eholālijas (tostarp retardirovannyh) rašanās, vietniekvārdu ļaunprātīga izmantošana.

Pirmais posms ir stagnācija. Ietver bērna psihomotorās attīstības palēnināšanos, palēninot galvas augšanu, interese par spēlēm, izkliedēta muskuļu hipotensija.

Otrā stadija - neiropsihiskās attīstības regresija - ir saistīta ar trauksmi, "nedzirdamu saucienu", miega traucējumiem. Dažu nedēļu laikā bērns zaudē iepriekš iegūtās prasmes, pārtrauc runāt. Kas bieži tiek kļūdaini interpretēts kā autisms. Parādās stereotipiskas kustības - „roku mazgāšana”, to saspiešana, saspiešana, sūkšana un nokošana, pieskaroties tām krūtīm un sejai, ataksijai un apraxijai. Līdzsvara zudums, kad tiek zaudēta staigāšana, ir zaudēta spēja staigāt. Vairāk nekā pusei bērnu ir neparasta elpošana apnojas formā līdz 1-2 minūtēm, pārmaiņus ar hiperventilācijas periodiem. Elpošanas traucējumi tiek novēroti miega laikā un miega laikā. 50-80% meiteņu ar Retas sindromu ir dažādi epilepsijas lēkmes veidi, kurus ir grūti ārstēt ar pretkrampju līdzekļiem. Visbiežāk tie ir vispārēji toniski-kloniski krampji, sarežģīti un vienkārši daļēji krampji, pilienu uzbrukumi.

Pēc regresijas fāzes sākas trešais posms - pseido-stacionārs, kas aptver ilgu pirmsskolas un skolas vecuma periodu. Bērnu stāvoklis ir salīdzinoši stabils. Priekšplānā ir dziļa garīga atpalicība, krampji, muskuļu distonijas ekstrapiramidālie traucējumi, ataksija un hiperkineze. Trauksmes trauksmes nav iezīmētas.

Pirmā dzīves desmitgades beigās sākas ceturtais posms - motorisko traucējumu progresēšana. Pacienti kļūst imobilizēti, palielinās spastiskums, muskuļu atrofijas, sekundārās deformācijas - skolioze, vazomotoriskie traucējumi galvenokārt parādās apakšējās ekstremitātēs. Raksturīga ar augšanas aizkavēšanos bez kavēšanās pubertātes laikā. Pastāv tendence attīstīties kaksijā. Konvulsīvi krampji ir reti. Pacientiem ar Retas sindromu, ņemot vērā visu darbības jomu pilnīgu sabrukumu, emocionālā komunikācija un mīlestība ir visilgāk, kas atbilst viņu garīgās attīstības līmenim. Retas sindroma ārstēšana: vairāk simptomātiska. Izvēlētais medikaments ir bromokriptīns vai perlodels. Konvulsīvo krampju gadījumā ieteicams lietot pretkrampju līdzekļus. Ģimenes terapija ir piemērota. Ir vajadzīga plaša izglītības pieeja, lai palīdzētu attīstīt adaptīvās prasmes.

Martin-Bell sindroms ir iedzimta slimība.

Sindroma attīstība ir saistīta ar atsevišķu trinukleotīdu (CHF) paplašināšanos X hromosomā un rada nepietiekamu FMR1 proteīna ekspresiju, kas nepieciešama normālai nervu sistēmas attīstībai.

X hromosomas FMR1 gēna mutācijas rezultātā attīstās trausla X hromosomu sindroms. Mutācija šajā gēnā notiek aptuveni vienā no 2000 vīriešiem un vienā no 259 sievietēm. Pati slimības izplatība ir aptuveni 1 no 4000 vīriešiem un 6000 sievietēm [2] Atkārtotu CHF kodonu paplašināšana noved pie DNS hipermetilācijas FMR1 gēna promotorā un līdz ar to faktiskās tā izpausmes pārtraukšanas, kā ieteikts, FMR1 gēna promotora patoloģiska metilēšana lokusā Xq27.3. ir iemesls X hromosomas trausluma vietas veidošanai. Šim citoģenētiskajam raksturojumam Martinas sindroms - Bell ieguva otro nosaukumu - trauslo X sindromu, FMR1 gēna mutācija izraisa FMR1 proteīna transkripcijas nomākšanu. Veseliem indivīdiem tiek uzskatīts, ka FMR1 regulē nozīmīgu mRNS populāciju: FMR1 ir svarīga loma mācībās un atmiņā, kā arī piedalās aksonu attīstībā, sinapses veidošanā un neironu savienojumu rašanās un attīstībā. Mantojums Trauslā X hromosomu sindroms ir ar dzimumu saistīta dominējošā slimība ar samazinātu penetrance. Vīriešiem ir attiecīgi viena X hromosoma, ja tā satur mutantu aleli, nesējs attīstās. Sievietēm ir divas X hromosomas, tāpēc viņu iespēja iegūt normālu aleli tiek dubultota. Sievietei ar mutantu FMR1 gēnu var būt slimības simptomi vai veselība. Neskatoties uz to, ka otrā X hromosoma var kalpot kā rezerves, katrai atsevišķai šūnai ir aktīva tikai viena X hromosoma, jo X inaktivācija Cilvēks ar trauslu X hromosomu nevar to nodot nevienam no saviem dēliem, tikai visām meitām. Sievietei ar vienu mutantu hromosomu ir tāda pati iespēja pārraidīt to gan meitām, gan dēliem ar 50% izredzes. Trausla X hromosomu sindroma mantojums parasti palielinās katrai jaunajai paaudzei, šī parādība tiek saukta par Sherman paradoksu Patogenesis Šī slimība pieder pie izplešanās slimībām (paplašināšanās ir DNS molekulas (atkārtojumu) atkārtojošo daļu eksemplāru skaita strauja palielināšanās nākamajās paaudzes paaudzēs). Trinukleotīdu atkārtojumu skaita paplašināšanās fenomens (CHF) pirmo reizi tika atklāts tieši šī sindroma molekulārās ģenētiskās izpētes laikā, bet agrāk Martin-Bell diagnoze tika balstīta uz klīniskiem un ģenealoģiskiem datiem un citoģenētisko pētījumu rezultātiem par pacienta šūnām, kas audzētas speciālā vidē ar folskābes deficītu. Ja X-kromosomu sadalījums tiek konstatēts lokusā Xq27.3, sindroma diagnoze nav apšaubāma Klīniskā aina Zīdaiņi piedzimst ar lielu ķermeņa masu - no 3,5 līdz 4 kg. Pirmā zīme, kas padara šo slimību aizdomīgu, ir makroķīmija, ja nav endokrīnās patoloģijas. Ir arī dažas fenotipiskas pazīmes: liela galva ar augstu un plašu pieri, garš seja ar palielinātu zodu, nedaudz saplacināta sejas vidējā daļa, blāvi, nedaudz klyuvovidno izliektas deguna gals. Ausis ir lielas, reizēm izliekušas, zemas. Rokas un kājas ir plašas, arī pirkstu pirkstu attālumi ir plaši, locītavām ir lielāka mobilitāte. Āda bieži ir hiperelastiska. Bieži vien ir gaiši krāsas īrisi, blondi mati. Visas pazīmes ne vienmēr rodas - var būt viens vai vairāki Neiroloģiskie simptomi nav specifiski, tas ir definēts kā visiem bērniem ar garīga rakstura atpalicību. Dažas muskuļu hipotonijas, kustību diskriminācija ir novērota. Var būt arī okulomotoriskie, piramīdie un ekstrapiramidālie traucējumi, galvenais sindroma simptoms ir intelektuālā hipoplazija un savdabīga runas. Šādi pacienti runā ātri, sajauktā veidā, ir izteikta echolalia un neatlaidība (mutuļojoša runa). Var būt arī uzvedības traucējumi kā agresivitāte, motora traucējumi. Kā viens no biežākajiem psihopatoloģiskajiem raksturlielumiem konstatēja šizofrēnijas līdzīgus simptomus, tostarp lektu, roku saspiešanu, griešanos ap savu asi, roku kratīšanu, "manezhny" skriešanu, dažādus grimārus, monotonu smaidu, kā arī šiem bērniem var būt agrīnās bērnības autisma pazīmes. trauslas X hromosomas tiek diagnosticētas, nosakot TFH atkārtojumu skaitu un to metilēšanas statusu, izmantojot endonukleāzes ierobežojumu un dienvidu blotēšanu. Nav cerības uz trauslu X hromosomu sindromu, bet cerams, ka turpmāka slimības cēloņu izpēte nodrošinās jaunas ārstēšanas iespējas. Pašlaik simptomus var mazināt ar kognitīvās uzvedības terapiju, specifisku apmācību, medikamentiem un, ja nepieciešams, fizisku noviržu ārstēšanu. Personām, kurām ģimenē ir trausla X hromosomu sindroma gadījumi, plānojot grūtniecību, ir jāsaņem ģenētiska konsultācija, jo eksperimentā konstatēja trauslumu folātos sliktā vidē, tāpēc tika ierosināts šos bērnus ārstēt ar folskābi. pieaugušie: agresija pazūd, palielinās uzmanība, uzlabojas kustīgums un runas, kā arī cenšas ārstēt šādus pacientus ar psihostimulantiem.

Karnegijas sindroms ir iedzimta slimība, kas izpaužas kā garīga atpalicība un vairākas attīstības anomālijas. Slimības sastopamība ir aptuveni 1 uz 10000 [1], mikrokefālija (galvaskausa izmēra samazinājums par vairāk nekā 10% no vecuma normas); garas izliektas skropstas; deformētas ausis; maza deguna, atklātas nāsis, atresia joan; plāna augšējā lūpa; Microgenia; augsts aukslējas vai aukslējas; nieru bojājums; tuvredzība, strabisms, astigmatisms, redzes nerva atrofija, redzes nerva koloboma; mazas rokas un kājas, proksimālo ekstremitāšu trūkums vai būtiska attīstība, kā rezultātā rokas un kājas šķiet tieši piestiprinātas pie ķermeņa, samazinot pirkstu skaitu; marmora ādu; sprauslas, iedzimtas iekšējo orgānu anomālijas (sirds, nieres, pyloriskā stenoze, kriptorchīdisms) utt. Talosto; atkārtotas elpceļu infekcijas ir tipiskas. Ir divi sindroma varianti: pirmais (klasiskais) ar smagu pirmsdzemdību hipoplaziju, ievērojama fiziskās un intelektuālās attīstības aizkavēšanās, bruto attīstības defekti; otrais - ar līdzīgām sejas un mazām skeleta anomālijām, bet robežas psihomotoram aizkavējumam un bruto attīstības defektu trūkumam

Pradera sindroms - Villi ir reta iedzimta slimība, ko izraisa 15q11-13 hromosomas tēva kopijas neesamība. Šajā 15. hromosomas reģionā ir gēni, kurus regulē genoma nospiedums. Vairums gadījumu ir sporādiski, retiem aprakstītajiem ģimenes gadījumiem raksturīga ne-Mendelian mantojuma pazīme. Notikumu biežums ir 1: 12 000–15 000 dzīvu bērnu.

Dzemdību raksturojums: zema augļa mobilitāte;

bieži - nepareizs augļa stāvoklis;

gūžas displāzija

aptaukošanās; tieksme pārēsties (visbiežāk izpaužas 2. gadā);

samazināts muskuļu tonuss (hipotonija); samazināta kustību koordinācija;

mazas rokas un kājas, īss augums;

skolioze (mugurkaula izliekums);

samazināts kaulu blīvums;

bieza siekalas; slikti zobi;

samazināts dzimumdziedzeru funkcijas (hipogonadisms); kā rezultātā, parasti, neauglība;

runas aizture, garīga atpalicība; vispārējo un smalko motorisko prasmju apguvē.

vēlāk pubertāte.

Ārējās pazīmes: pieaugušajiem deguna ir izteikta; pieres augsts un šaurs; acis parasti ir mandeļu formas; lūpas ir šauras.

Parasti ne vairāk kā pieci no šiem simptomiem rodas pacientiem.

Angelmana sindroms Indrom Angelman (SA) ir neirogenētiska slimība, ko raksturo intelektuāla un fiziska aizture, miega traucējumi, krampji, krampji, asas kustības (īpaši aplausi), bieža cēlonis smiekli vai smaids, un parasti cilvēki ar CA izskatās ļoti SA ir klasisks genoma nospieduma piemērs, jo tas parasti notiek gēnu dzēšanas vai inaktivācijas rezultātā, kas iegūti no 15. mantotai mantotai hromosomas kopijai, bet vecāku darbība Kopija (kuras secība var būt normāla) neietekmē ķermeņa darbību.

Iedzimtas saistaudu slimības

Darwin J. Prokop

Iedzimtas saistaudu slimības ir visizplatītākie ģenētiskie sindromi. Tie ir visbiežāk nepilnīgi osteogenesis, Ehlers-Danlos un Marfan sindromi.

Šo sindromu klasifikācija parasti balstās uz McKusick rezultātiem, kas analizēja lielo pacientu skaita pazīmes, simptomus un morfoloģiskās izmaiņas.

Tomēr klasifikāciju sarežģī šo sindromu neviendabīgums. Pacientiem, dažu ģimeņu locekļiem, nav, piemēram, vienas vai vairākas kardinālas pazīmes. Citās ģimenēs tiek identificēti pacienti ar diviem vai trim dažādiem sindromiem. Heterogenitāti var atrast arī vienas ģimenes locekļu vidū. Piemēram, dažiem ģimenes locekļiem locītavu dislokācija, kas raksturīga Ehlers-Danlos sindroms, tiek noteikta citās, kaulu nestabilitāte, kas raksturīga nepilnīgai osteogenēzei, un trešajā ar tādu pašu gēnu defektu, simptomi vispār nav. Šo grūtību dēļ klasifikācija, kuras pamatā ir klīniskie dati, galu galā būs jāaizstāj ar klasifikāciju, kas balstīta uz atsevišķu gēnu molekulāro defektu analīzes rezultātiem.

Saistaudu organizācija un ķīmiskais sastāvs. Savienojošajiem audiem (vai audiem) ir diezgan neskaidra definīcija: ekstracelulārie komponenti, kas kalpo kā atbalsts un savieno šūnas, orgānus un audus. Savienojošie audi galvenokārt ietver kaulus, ādu, cīpslas, saites un skrimšļus. Tie ietver šādus asinsvadus un sinoviālās telpas un šķidrumus. Faktiski saistaudi ir daļa no visiem orgāniem un audiem membrānu un starpsienu veidā.

Savienojošie audi satur lielu daudzumu šķidruma asins filtrāta veidā, kas satur gandrīz pusi organisma albumīna. Lielāko daļu saistaudu pilda vai ieskauj kolagēna fibrils vai šķiedras (319.-1. Tabula) un satur proteoglikānus.

Saistošo audu atšķirības zināmā mērā izriet no kolagēna šķiedru lieluma un orientācijas nelielas atšķirības. In cīpslām tie tiek savākti biezās paralēlās pušķēs, ādā ir mazāk pasūtījumu. Kaulos fibrils ir stingri organizēts ap Haversas kanāliem, šīs arhitektūras stingrību nosaka hidroksilapatīts. Galvenais cīpslu, ādas un kaulu kolagēns (I tipa kolagēns) sastāv no divām polipeptīdu ķēdēm, dažādu strukturālo gēnu produktiem. Atšķirības starp uzskaitītajiem audiem lielā mērā ir saistītas ar I tipa kolagēna strukturālo gēnu atšķirīgo izpausmi, t.i., dažādiem sintezēta kolagēna daudzumiem, veidoto fibrilu biezumu un garumu un to atrašanās vietu.

Dažas saiknes audu atšķirības ir saistītas ar audu vai orgānu specifisko gēnu produktu klātbūtni. Kaulos ir olbaltumvielas, kurām ir svarīga loma kolagēna, aortas elastīna un ar to saistītā mikrofibrillāro proteīnu, vairāku kolagēna veidu un citu sastāvdaļu mineralizācijā. Pamata membrāna, kas atrodas zem visām epitēlija un endotēlija šūnām, satur IV tipa kolagēnu un citas specifiskas makromolekulas, savukārt ādā un citos saistaudos ir neliels daudzums īpašu kolagēna veidu.

319-1. Tabula. Savienojošo audu sastāvs dažādos orgānos

“Proteoglikānu struktūras nav labi saprotamas. Ir izveidoti aptuveni pieci olbaltumvielu kodoli, un katram no tiem ir pievienots viena veida mukopolisaharīdi vai vairāki. Ādas un cīpslu galvenie mukopolisaharīdi ir dermatāna sulfāts un hondroitīns-4-sulfāts, aorta - hondroitīna-4-sulfāts un dermatāna-sulfāts, skrimšļi - hondroitīns-4-sulfāts, hondroitīns-6-sulfāts un keratāna sulfāts. Pamata membrāna satur heparāna sulfātu.

Saistošo audu biosintēze. Savienojošo audu sintēze ir molekulāro apakšvienību savākšana ar precīziem izmēriem, formu un virsmas īpašībām. Kolagēna molekula ir garš plāns stienis, kas sastāv no trim α-polipeptīdu ķēdēm, kas savītas cietā, virves līdzīgā struktūrā (319-1. Att.). Katra β-ķēde sastāv no vienkāršām atkārtotām aminoskābju sekvencēm, kurās katrs trešais atlikums ir attēlots ar glicīnu (Gly). Tā kā katrs a-ķēdes satur aptuveni 1000 aminoskābju atlikumus, tā aminoskābju secību var apzīmēt kā (-Gly-X-Y-) zzz, kur X un Y ir jebkuras aminoskābes, izņemot glicīnu. Fakts, ka katrs trešais atlikums ir glicīns (mazākā aminoskābe), ir ļoti svarīgs, jo tam jāiet uz stingri ierobežotā telpā, kurā visi trīs trīskāršā spirāles virzieni saplūst. Abi -Chains I tipa kolagēnā ir vienādi un tiek saukti par 1 (1). Trešajam ir nedaudz atšķirīga aminoskābju secība un to sauc par? 2 (1). Daži kolagēna veidi sastāv no trim identiskiem? Šīs a ķēdes daļas, kurās X vietā ir prolīns vai vietā Y-hidroksiprolīns, pastiprina visu kolagēna molekulu un saglabā to trīskāršā spirāles formā. Hidrofobām un uzlādētām aminoskābēm X un Y pozīcijās ir molekulu virsmas klasteru forma un nosaka veidu, kādā viena kolagēna molekula spontāni saistās ar citiem, veidojot cilindriskas formas, kas raksturīgas katram kolagēna fibrilam (sk. 319.-1. Att.).

Att. 319-1. I tipa kolagēna fibrilu sintēzes shematisks attēlojums fibroblastā.

Procollagēna molekulas (a) montāžas intracelulārās stadijas: pro-a-ķēžu hidroksilēšana un glikozilēšana sākas neilgi pēc to N-galu iekļūšanas raupjajā endoplazmatiskajā retikulā cisternās un turpinās pēc tam, kad kopā ir triju ķēžu c-propeptīdi un starp tiem veidojas disulfīda saites. Prokollagēna šķelšana ar kolagēna veidošanos, kolagēna molekulu pašsavienošana brīvi blakus esošos pavedienos un to šķērssaistīšanās fibrilos (b): propeptīda šķelšanās var notikt fibroblastu kriptos vai kādā attālumā no šūnas (atveidota ar Prockop un Kivinkko atļauju).

Ja kolagēna molekulas struktūra un funkcija ir diezgan vienkārša, tad tās sintēze ir ļoti sarežģīta (sk. 319.-1. Attēlu). Olbaltumvielu sintezē kā prekursoru, ko sauc par prokollagēnu, kura masa ir aptuveni 1,5 reizes lielāka par kolagēna molekulas masu. Šī atšķirība ir saistīta ar papildu aminoskābju sekvences klātbūtni gan N-, gan C-galā. Lai izveidotu kolagēna pavedienus, ir nepieciešama specifiska N-proteāzes, kas šķeļ N-gala propeptīdus, un specifiskas C-proteāzes, kas sašķeļ C-gala propeptīdus, iedarbība. Kā kolagēna pro-a-ķēžu montāža uz ribosomām, šīs ķēdes iekļūst raupja endoplazmas retikulāta cisternās. H-hidrofobie "signāla peptīdi" pie N-galiem tiek atdalīti, un sākas vairākas papildu pēctranslācijas reakcijas. Prolīna atlikumi Y pozīcijā specifiskas hidroksilāzes iedarbībā, kam nepieciešama askorbīnskābe, tiek pārvērsti par hidroksiprolīnu. Vēl viens hidroksilāze askorbīnskābes klātbūtnē līdzīgi hidroksilē lizīna atlikumus Y pozīcijā. Abu korekciju gadījumā askorbīnskābes nepieciešamība, iespējams, izskaidro, kāpēc brūces neārstē ar skorbolu (skatīt 76. nodaļu). Daudzi hidroksiizīna atlikumi tiek tālāk modificēti, galaktozes vai galaktozes un glikozes glikozilēšana. Katra ķēdes C-gala propeptīdiem pievienojas liels olbaltumvielu daudzums ar mannozi. C-gala propeptīdi tuvojas viens otram, un starp tiem veidojas disulfīda saites. Kad katra pro-β ķēde ir aptuveni 100 hidroprolīna atlikumi, proteīns spontāni salocās, iegūstot trīskāršā spirāles konformāciju. Liekas, olbaltumvielas, kas darbojas N-un C-proteināžu ietekmē, pārvēršas kolagēnā.

Fibriliem, kas veidojas kolagēna molekulas paškonfigurācijas rezultātā, ir augsta stiepes izturība, un šis stiprums vēl vairāk palielinās krustenisko reakciju dēļ, veidojot kovalentās saites starp kaimiņu molekulu ķēdēm. Pirmais šķērssaistīšanas posms ir aminogrupu oksidēšana ar enzīmu lizīna oksidāzi lizīna un hidroksilīna atliekās ar aldehīdu veidošanos; pēc tam tie veido spēcīgas kovalentās saites ar otru.

Kolagēna fibrils un šķiedras visos audos, izņemot kaulu audus, ir stabilas gandrīz visu mūžu un sadalās tikai pēc audu tukšā dūša vai izzušanas. Tomēr fibroblasti, sinovialās un citas šūnas spēj radīt kolagenāzes, kas kolagēna molekulu sašķeļ aptuveni 3/4 no molekulas garuma no N-gala, un tādējādi izraisa kolagēna fibrilu un šķiedru turpmāku iznīcināšanu ar citām proteināzēm. Tomēr kaulos pastāvīgi notiek kolagēna fibrilu iznīcināšana un sintēze, kas ir nepieciešams nosacījums kaulu pārveidošanai. Līdz ar to kolagēna fibrilu salikšana un saglabāšana audos prasa koordinētu vairāku gēnu izpausmi, kuru produkti ir nepieciešami šo fibrilu pēctranslācijas veidošanai vai ir iesaistīti kolagēna metabolismā.

I tipa kolagēna fibrillu montāža ir līdzīga II tipa kolagēna fibrillu montāžai skrimšļos un III tipa kolagēnā aortā un ādā. Nefibrilāru kolagēnu, piemēram, IV tipa, veidošanā pagraba membrānās, molekulu galos nav globālo domēnu sadalīšanas. Šie domēni ir iesaistīti monomēru savākšanā blīvos tīklos. Elastīna šķiedras tiek iepakotas tādā pašā veidā. Tomēr elastīna monomērs ir viena polipeptīda ķēde, kurai nav skaidras trīsdimensiju struktūras, pašizveidojošas amorfas elastīgās šķiedras.

Proteoglikānu sintēze ir līdzīga kolagēna sintēzei, jo tā sākas ar polipeptīda ķēdes montāžu, ko sauc par proteīna kodolu. Neapstrādātā endoplazmas retikulāta cisternās olbaltumvielu kodols tiek modificēts, pievienojot cukuru un sulfāta atlikumus, kas veido lielas mukopolisaharīdu sānu ķēdes. Pēc sekrēcijas ekstracelulārajā telpā proteīna kodols ar tās mukopolisaharīdu sānu ķēdēm saistās ar saistošo proteīnu un pēc tam uz garās ķēdes hialuronskābi, veidojot nobriedušu proteoglikānu ar vairāku miljonu relatīvo molekulmasu.

Kaula konstrukcija atbilst tādiem pašiem principiem kā citu saistaudu salikšana (sk. Arī 335. nodaļu). Pirmais posms sastāv no osteoida audu uzkrāšanās, kas sastāv galvenokārt no I tipa kolagēna (sk. 319.-1. Att.). Turklāt „osteoido audu mineralizācija vēl nav pilnībā izprasta; Specifiskas olbaltumvielas, piemēram, osteonektīns, saistās ar specifiskām kolagēna fibrilu zonām un pēc tam helātu kalciju, sākot mineralizāciju.

Nozīme iedzimtajām slimībām. Mūsu zināšanas par saistaudu ķīmiju un bioķīmiju nav pietiekami pilnīgas, taču ļauj mums saprast dažus šo audu iedzimtās slimības klīniskās iezīmes. Piemēram, ir skaidrs, kāpēc daudzām no šīm slimībām ir sistēmiskas izpausmes. Tā kā viss I tipa kolagēns tiek sintezēts tajos pašos divos strukturālajos gēnos, jebkura šo gēnu mutācija jāizsaka visos audos, kas satur I tipa kolagēnu. Audu vai orgānu specifiku slimībai var izskaidrot divos veidos. Viens no mehānismiem var būt tas, ka slimību izraisa gēna mutācija, kas ekspresēta tikai vienā vai divos saistaudos. Piemēram, pacientiem, kuriem ir IV tipa Ehlers-Danlos sindroms, ir III tipa glikolu mutācijas, un tās izpausmes aprobežojas ar ādas, aortas un zarnu izmaiņām, tas ir, audiem, kas ir bagāti ar III tipa kolagēnu. Otrs slimību audu specifiskuma cēlonis ir smalkāks. Dažādas kolagēna molekulu daļas veic dažādas bioloģiskās funkcijas. Tātad, ja runājam par I tipa kolagēnu, N-gala propeptīdu atdalīšana ir nepieciešama lielu kolagēna fibrilu un šķiedru montāžai saišķos un cīpslās. N-propeptīdu nepilnīgas šķelšanās gadījumā proteīns veido plānas šķiedras. Līdz ar to pacientiem ar šādām I tipa prokollagēna gēnu mutācijām, kas traucē efektīvi iznīcināt N-propeptīdus, galvenokārt jāietekmē augšstilba un citu lielo locītavu dislokācija. Viņiem reti ir lūzumi, jo I tipa kolagēna biezu šķiedru veidošanās šķiet mazāk svarīga normālai kaulu funkcijai nekā parasto locītavu saišu funkcionēšanai. Gluži pretēji, pacientiem ar mutācijām, kas ietekmē citu I tipa tipa prokollagēna molekulu struktūru, var dominēt kaulu patoloģija.

Mūsdienu dati par matricas ķīmiju ļauj saprast simptomu neviendabīguma cēloņus pacientiem ar vienādiem gēnu defektiem. Kolagēna gēna vai proteoglikāna ekspresija ir atkarīga no šo savienojumu pēctranslācijas modifikācijā iesaistīto enzīmu gēnu koordinētas izpausmes, kā arī no gēnu ekspresijas no citiem tās pašas matricas komponentiem. Šajā sakarā šīs mutācijas galīgā ietekme uz tādas sarežģītas struktūras kā kaula vai lielā asinsvada funkcionālajām īpašībām ir atkarīga no atšķirībām dažādu indivīdu ģenētiskajā fonā, proti, atšķirībām lielas citu gēnu ģimenes izpausmē, kuru produkti ietekmē to. tā pati struktūra. Slimības klīniskās izpausmes ir atkarīgas no citiem faktoriem, kas ietekmē saistaudu, piemēram, fizisku slodzi, traumas, uzturu un hormonālas novirzes. Līdz ar to ir plašs pamats klīnisko izpausmju mainīgumam pacientiem ar tādu pašu defektu.

Molekulāro defektu noteikšana. Lai identificētu molekulāro defektu pacientam ar iedzimtu saistaudu slimību, ir nepieciešami lieli centieni (319.-2. Att.). Viens no iemesliem tam ir tas, ka divos nesaistītos pacientos, pat ar identiskiem klīniskiem simptomiem, molekulārie defekti ir atšķirīgi. Otrs iemesls ir tas, ka saistaudu olbaltumvielas un proteoglikāni ir lielas molekulas, kuras ir grūti pārvērst šķīdumā un iegūt tīrā veidā. Turklāt pacientiem ar defektiem sintēze nosaka nenormālas, ātri sadalošas olbaltumvielas sintēzi. Tāpēc, analizējot audus, ir grūti noteikt, kurš konkrētais gēnu produkts ir patoloģisks. Trešais iemesls ir matricas komponentu gēnu lielais izmērs. I tipa prokollagēna gadījumā pro-al (1) -ķēdes gēns sastāv no 18 000 bāzes pāru, un pro-a2 (1) -ķēdes gēns sastāv no 38 000 pāriem. Katram no šiem gēniem ir aptuveni 50 eksoni, no kuriem lielākā daļa ir strukturāli līdzīgi. Ar pašlaik pieejamo rekombinanto DNS tehnoloģiju palīdzību viena vai vairāku bāzu mutācijas atrašanās vietas noteikšana ir neticamu grūtību uzdevums. Tomēr jaunās metodes, iespējams, pārvarēs lielāko daļu no šīm problēmām.

Kopīgas izpausmes. Termins "osteogenesis imperfecta" attiecas uz iedzimtajām anomālijām, kas izraisa kaulu trauslumu (319-3. Att.). Mutes diagnoze

Att. 319-2. Aptuvenais mutāciju lokalizācija I tipa prokollagēna struktūrā.

“Romas skaitļi apzīmē konkrētu Ehlers-Danlos sindroma (SED) vai nepilnīgas osteogenesis (BUT) veidu, kas aplūkots tekstā. Eksonus, kuros notiek specifiskas delecijas, numurē virzienā no gēna 3'līdz 5'-galam. Citas svītrojumus norāda ar aptuvenu zaudēto aminoskābju skaitu; "AA 988" nozīmē, ka glicīna atlikums 988a-1-ķēdes stāvoklī ir aizvietots ar cisteīnu. Kā norādīts tekstā, pro 21 mutācija ir 38 bāzes pāru ievietošana papildu secībā un ir atrodama pacientiem ar netipisku Marfana sindromu (CM); Pro2 ^ looaas ir aptuveni 100 aminoskābju dzēšana II tipa osteogenesis β varianta gadījumā.

Pro -? ^ - mutācija, kas noved pie npo-al-ķēdes saīsināšanās; (^ - mutācija, kas noved pie ^ 1-a-a2-ķēdes saīsināšanās; pro-a! ^ 5 - mutācija, kas noved pie cisteīna atlikuma parādīšanās; pro-a ':

ma "ir mutācija, kas izraisa pārmērīgu mannozes saturu vienā vai abās pro-a ķēdēs, pro-a2" ir nezināma strukturāla mutācija, kas traucē ķēdes sadalīšanu ar N-proteināzi; pro-a21 '- mutācija, kas noved pie ķēdes pro-a2 pagarināšanās; pro-c ^ 0 "- mutācija, kas maina pro-a2 ķēdes C-gala propeptīda struktūru (modificēta un reproducēta ar Prockop un Kivirikko atļauju).

Att. 319-3. 21 mēnešu vecs zēns ar III tipa osteogenesis imperfecta. Bērns cieš no vairākiem rokas un kāju lūzumiem. Tas ir homozigots, lai izdzēstu 4 bāzes pārus pro-a2 (1) -ķēžu gēnos, kas noveda pie izmaiņām pēdējo 33 aminoskābju secībā šajos proteīnos. Šajā sakarā pro-a2 (1) -ķēdes netika aizvērtas ar pro-a1 (I) -ķēdēm, un vienīgā I tipa prokollagēna forma izrādījās pro-al (I) -ķēdes trimeri, kuros C-gala reģioni palika neminēti ( pavairot, novēršot citus iedzimtus defektus vai vides faktoru ietekmi, kas izraisa osteopēniju vai osteoporozi, un identificējot mutāciju ietekmi vairākos saistaudu veidos.Paaugstināts kaulu trauslums parasti ir saistīts ar tādiem simptomiem kā zilā sklēra, kurlums, zobu skaita samazināšanās. Šīs pazīmes var noteikt individuāli vai kopā (319.-2. Tabula), lai noteiktu agrīnās bērnības diagnozi, pietiek ar zilās skleras un lūzumu kombinācijas atklāšanu, tāpat ir pietiekami noteikt lūzumu kombināciju ar raksturīgām zobu anomālijām (nepilnīga dentinogenēze). Daži speciālisti piešķir diagnostisku nozīmi kaulu trausluma kombinācijai ar agrīnu kurlumu pacientam vai viņa ģimenes locekļiem, bet citi diagnosticē tikai kaulu trauslumu, ko nevar attiecināt uz eshnimi faktori (piemēram, maz fiziskās aktivitātes vai samazinātā jaudas), vai ar citām iedzimstošās sindroma, skeleta dysplasias piemēram, (tabula. 319-3). Tā kā dažiem ģimenes locekļiem nav lūzumu pirms menopauzes, vieglas slimības formas var neatšķirt no postmenopauzes osteoporozes. Daži osteoporozes indivīdi var būt heterozigoti gēnu defektu nesēji, kas homozigotēs izraisa osteogenesis imperfecta. Šajā sakarā ir ieteicams iekļaut pēcmenopauzes osteoporozi to pašu slimību spektrā, kas ietver nepilnīgu osteogenēzi.

Osteogenesis imperfecta klasifikācijai tiek izmantota Sillence piedāvātā klasifikācija (sk. 319.-2. Tabulu). I tips notiek ar biežumu aptuveni 1:30 000. Tā ir viegla vai vidēji smaga slimība, kas mantojama kā autosomāla dominējošā iezīme kombinācijā ar zilo sklēru. Visnopietnākā slimība ir II tips. III un IV tips ir vidēji smags starp I un II tipiem.

Skeleta anomālijas. I tipa slimības gadījumā kaulu trauslums var būt smags, kas ierobežo pacienta fizisko aktivitāti vai tik nenozīmīgs, ka pacients vispār nejūt diskomfortu. II tipa kauliem un citiem saistaudu veidiem ir tik trausla, ka nāve notiek pat dzemdes periodā, dzemdībās vai pirmajās nedēļās pēc bērna piedzimšanas. III un IV slimības gadījumā vairāki lūzumi, kas rodas pat ar minimālu fizikālo iedarbību, var novest pie aizkavēšanas un kaulu deformācijām. Daudziem pacientiem lūzumi īpaši bieži rodas bērnībā; pēc pubertātes perioda to biežums samazinās, un grūtniecības laikā un pēc menopauzes atkal palielinās. Smaga kyphoscoliosis var izraisīt elpošanas traucējumus un predisponēt plaušu infekcijas. Samazināts kaulu blīvums, bet viedokļi atšķiras par konkrētiem morfoloģiskiem traucējumiem. Vispārējais iespaids ir tāds, ka lūzumu sadzīšana notiek normāli. Dažiem pacientiem ar salīdzinoši viegliem simptomiem, galvaskausam ir daudz iespiedumu, acīmredzot nelielu kaulu veidošanās centru dēļ.

319-2. Tabula. Osteogenesis imperfecta klasifikācija, pamatojoties uz klīniskām izpausmēm un mantojuma veidu (pēc Sillence)

Piezīme AD - autosomāls dominējošais; AR - autosomālā recesīvā; C - sporādisks.

319-3. Tabula. Osteogenesis imperfecta daļēja diferenciāldiagnoze

Avots: modificēts no Smith et al., P. 126.

Acu simptomi. Skleras krāsa mainās no normālas līdz nedaudz zilganai vai no zilgani pelēka līdz spilgti zilai krāsai. Zilums ir saistīts ar sklēras kolagēna šķiedru retināšanu vai caurspīdīgumu, caur kuru redzams koroīds. Citi acu simptomi ir konstatēti vairākiem pacientiem. Dažās ģimenēs zilās sklēras var būt mantojuma iezīme, nepalielinot kaulu trauslumu.

Nepilnīga dentinogenēze. Cieta zobu plāksnes emalja ir samērā normāla, bet zobi ir dzeltenīgi, dzeltenīgi brūni vai caurspīdīgi zilgani pelēki, jo dentīna nogulumi ir nepareizi. Bērnu zobi parasti ir mazāki nekā parasti, un pastāvīgi zobi ir norādīti, un, kā tas bija, ir pamats. Tieši tās pašas zobu anomālijas var tikt mantotas neatkarīgi no osteogenesis imperfecta.

Kurlums. Pēc 10 gadu vecuma vai jaunāka kurluma attīstība. To izraisa svārstību novirzes caur vidus auss pārkāpums, kas noticis cilindra pamatnes līmenī. Histoloģiskā izmeklēšana atklāj nepietiekamu kaulu veidošanos, skrimšļu zonas noturību, kas parasti ir pārkaulota, un kalcija akumulācijas svītras.

Saistītās izpausmes. Daudziem pacientiem un daudzu ģimeņu locekļiem anomālijas atklājas citos saistaudu veidos. Dažos gadījumos ādas un locītavu izmaiņas ir atšķirīgas no Ehlers-Danlos sindroma izmaiņām (skatīt zemāk). Neliels skaits pacientu atklāj sirds un asinsvadu sistēmas disfunkciju, piemēram, aortas vārstu regurgitāciju, mitrālu prolapsu, mitrālu nepietiekamību un lielu asinsvadu sienu trauslumu. Hipermetabolisms var rasties, palielinoties tiroksīna līmenim serumā, hipertermijai un pārmērīgai svīšana. Mazākos slimības veidos var rasties saistīti simptomi.

Mantojuma veids. I tipa slimība tiek pārmantota kā autosomāla dominējošā iezīme ar nemainīgu izpausmi, lai tā varētu izpausties paaudzē.

II tipa nāvējošā varianta gadījumā mantojums var būt autosomāls recesīvs, bet vairākos II tipa gadījumos ar skaidru ģenētisko defektu bija jaunas mutācijas. Mantojuma veids ir galvenais kritērijs, lai nošķirtu III un IV veidu (sk. 319. – 2. Tabulu), bet dažreiz ir ļoti grūti atšķirt recesīvi mantotu formu no jaunas autosomālas dominējošās mutācijas.

Molekulārie defekti. Tā kā vairums osteogenesis imperfecta audu ir bagāti ar I tipa kolagēnu, tiek uzskatīts, ka daudzas tās formas ir saistītas ar mutācijām šīs olbaltumvielas strukturālajos gēnos, gēniem, kas nosaka tās pēctranslācijas apstrādi, vai gēniem, kas regulē tās ekspresiju. Prokollagēna I tipa gēnu mutācijas tagad ir izskaidrotas četros II tipa osteogenesis imperfecta variantos. Vienam variantam raksturīga dzēšana vienā no pro-al (I) gēna alēļiem (319.-4. Att.). Tas paplašinājās līdz trim eksoniem, bet netraucēja gēna transkripciju. Rezultātā pro-al (I) ķēde bija 84 aminoskābes īsākas nekā parasti. Šī mutācija bija letāla, jo saīsinātā pro-al (I) ķēde bija saistīta ar normālām pro-al (I) un pro-a2 (1) ķēdēm (sk. 319.-4. Att.). Pro-al (I) ķēdes saīsināšana neļāva molekulām pagriezties trīskāršā spirāle. Šajā sakarā lielākā daļa procollagēna molekulu palika nemainītas un ātri pasliktinājās procesā, ko sauc par proteīna pašnāvību, vai negatīvu komplementaritāti (sk. 319.-4. Att.). Otrajā II tipa slimības letālajā variantā mutācija noveda pie tādas pro-a2 (1) - ķēdes sintēzes, kas bija par aptuveni 20 aminoskābēm īsāka nekā norma. Otrais alēle nedarbojās, tāpēc visas pro-a2 ķēdes tika saīsinātas. II tipa trešajā variantā mutācijas delēcija pro-a2 (1) -ķēžu alēlei saīsināja sintezēto pro-a2-ķēdi par aptuveni 100 aminoskābēm. II tipa ceturtajā variantā tika aizstāta viena bāze, kas noveda pie cistīna atlikuma parādīšanās 1 (1) -ķēdē glicīna vietā un tādējādi izjauca trīs-spirāles proteīna konformāciju.

Procollagēna I tipa gēnu mutācijas tika noskaidrotas arī divos III tipa slimības variantos. Vienā no tām tika noteikts četru bāzes pāru delēcija, kas mainīja pēdējo 33 aminoskābju secību pro-a2 (1) - ķēdē. Pacientam šis defekts bija homozigots, un neviena no pro-a2 (1) ķēdēm nebija iekļauta prokollagēna molekulās. Tā vietā I tipa prokollagēns sastāvēja no pro-al (I) ķēžu trimeriem. Šim trimeram bija trīs spirāles konfigurācija, bet tas bija nestabils. Pacienta vecāki, kuri bija otrajā brālēni viens ar otru, bija heterozigoti attiecībā uz to pašu mutāciju un jau 30 gadu vecumā cieta no osteoporozes. Citā III tipa variantā C-terminālā propeptīda strukturālās izmaiņas izraisīja mannozes daudzuma palielināšanos tajā. Pacientam ar dažiem I tipa slimības simptomiem un citiem, kas raksturīgi II tipa slimībai, pro-a2 (1) -ķēdes saīsinājās par aptuveni 100 aminoskābēm.

Pamatojoties uz šiem datiem, var izdarīt vairākus vispārinājumus attiecībā uz kolagēna gēnu mutācijām. Viens no tiem ir tas, ka mutācija, kas noved pie patoloģiskas olbaltumvielu sintēzes, var būt kaitīgāka nekā nedarbojas alēle. Otrais ir tas, ka mutācijas, kas izraisa polipeptīdu ķēžu saīsināšanu, var būt biežākas nekā citas. Tomēr vairumā pacientu molekulārie defekti nav identificēti. Daudziem no tiem varētu būt mutācijas ar RNS vai mutācijām uz atsevišķām bāzēm, kuras ir grūti noteikt tādos lielos gēnos kā I tipa prokollagēna gēns. Vairākus osteogenesis imperfecta variantus var izraisīt citu gēnu mutācijas, kuru izpausme ir nepieciešama kaulu un citu saistaudu veidu struktūras montāžai un saglabāšanai.

Diagnoze Ja nav sirds slimību pazīmju, ir grūti noteikt diagnozi, un daudzi gadījumi, iespējams, paliks neatrisināti. Jāņem vērā citu patoloģisku slimību iespējamība, kas saistīta ar kaulu trauslumu bērnībā un bērnībā (sk. 319.-3. Tabulu). 1/3 pacientu ar I tipa prokollagēna elektroforēzi (sintēzi ar ādas fibroblastiem kultūrā), anomālu pro-β-ķēdi var atrast poliakrilamīda gēlā. Vairumā gadījumu mobilitātes izmaiņas atspoguļo pēctranslācijas modifikāciju un neļauj noteikt precīzu mutācijas veidu vai slimības veidu.

Ārstēšana. Nav pārliecinošu pierādījumu par efektīvas ārstēšanas iespēju. Viegla formā, pēc lūzumu biežuma samazināšanas 15–20 gadu vecumā, pacientiem, iespējams, nav nepieciešama ārstēšana, bet grūtniecības laikā vai pēc menopauzes sākuma, kad lūzumu biežums atkal palielinās, tiem ir nepieciešama īpaša uzmanība. Smagākās formās bērniem ir nepieciešama plaša fizioterapijas programma, lūzumu ķirurģiska ārstēšana un. skeleta deformācijas, profesionālā apmācība un emocionāls atbalsts gan pacientam, gan viņa vecākiem. Daudziem pacientiem intelekts ir pietiekami attīstīts, un, neskatoties uz izteiktajām deformācijām, viņi ir veiksmīgi karjeras. Ieteicams izmantot Bleck izstrādāto poza uzturēšanas programmu. Ar daudziem lūzumiem kauli tiek pārvietoti tikai minimāli, un rodas neliels mīksto audu pietūkums, tāpēc 1-2 nedēļu laikā ir nepieciešama neliela stiepšanās, pēc tam uzspiežot gaismu. Par nesāpīgiem lūzumiem ir jāuzsāk fizioterapija. Attiecībā uz iespējamību koriģēt ekstremitāšu deformācijas, izmantojot tērauda naglu, kas ievietots garos kaulos, viedokļi ir pretrunīgi. Šīs procedūras pamatojums var būt fakts, ka deformāciju korekcija bērnībā ļauj pieaugušiem pacientiem normāli staigāt.

Att. 319-4. II tipa osteogenesis molekulārā defekta shematisks attēlojums. a: gēnu dzēšanas shematisks attēlojums. Kā minēts tekstā, cilvēkiem pro-a1 (1) gēns sastāv no 18 000 bāzes pāriem un satur aptuveni 50 eksonus (vertikālās tumšās līnijas). Svītrojums fiksēja trīs eksonus, kas satur 252 bāzes kodus kodējošas sekvences, b: "proteīna pašnāvības" shēmu vai negatīvu komplementaritāti. Sintēzes saīsinātās pro-al (1) -ķēdes tika savienotas un savienotas ar disulfīda tiltiem uz neskartiem npo-a (I) -ķēdēm. Prokollagēna molekulas, kas satur vienu vai divas saīsinātas pro-al (I) ķēdes, 37 ° C temperatūrā neizkritās trīskāršā spirāle un sabruka. Rezultātā ar sporādisku homozigotu defektu funkcionējošās prokollagēna daudzums tika samazināts par aptuveni 75% (modificēts un reproducēts ar Prockop un Kivirikko atļauju).

Ģenētiskā konsultācija slimības II, III un IV tipam ir sarežģīta mantojuma veida neskaidrības dēļ. Ar rentgena un ultraskaņas attēlu palīdzību osteogenesis imperfecta varēja diagnosticēt auglim jau 20. grūtniecības nedēļā. Dažās ģimenēs, kurās gēnu defekts ir precīzi identificēts, DNS testēšanai pirmsdzemdību diagnostikā, DNS testēšana var tikt veikta atbilstošās laboratorijās. I tipa prokollagēna gēniem tika identificēts restrikcijas fragmenta garuma polimorfisms, un šo pieeju varētu izmantot pirmsdzemdību diagnozei. Amnija šķidruma kultūra sintezē kolagēnu, taču nav reāli izmantot šīs kultūras, lai identificētu mutācijas.

Kopīgas izpausmes. Ar nosaukumu “Ehlers-Danlos sindroms” grupa iedzimtu anomāliju ir apvienota ar palielinātu locītavu mobilitāti un ādas izpausmēm (319.-5. Att.). Beighton sākotnēji šo sindromu sadalīja piecos veidos (314.-4. Tabula). I tips ir klasisks smags slimības veids, kurā konstatēta gan pārmērīga locītavu kustība, gan tipiska samtaina un pārāk elastīga āda. II tips ir līdzīgs I tipam, bet simptomi ir mazāk izteikti. III tipa locītavu pārmērīga mobilitāte ir izteiktāka nekā ādas izmaiņas. IV tipu raksturo strauja ādas retināšana un bieža pēkšņa nāve lielu asinsvadu vai iekšējo orgānu plīsumu dēļ. V tips ir līdzīgs II tipam, bet ir iedzimts kā iezīme, kas saistīta ar X hromosomu.

Att. 319-5. Ādas un kopīgo izmaiņu shematisks attēlojums Ehlers-Danlos sindromā (SED).

Meitene (augšējā labajā pusē) cieš no SED IVB tipa ar abu gurnu izkliedēšanu, kas nav pakļauta ķirurģiskai korekcijai [atveidota ar Prockop un Guzman, Hosp atļauju. Prac., 1977, 12 (12): b1].

319-4. Tabula. Pacientu klasifikācija ar Ehlers-Danlos sindromu, pamatojoties uz klīniskām izpausmēm un mantojuma veidu

“Alternatīvi nosaukumi: I tips - ļaundabīgs, II tips - III tipa - labvēlīga ģimenes pārmērīga locītavu pārmērīga mobilitāte, IV tips - ar zilumiem vai aortu, V tips - saistīts ar X hromosomu, VI tips - okulārs, VII tips - iedzimts vairākkārtējs arthrohalosis, VIII tips - periodontālā forma, IX tips - Ehlers-Dunlot sindroms ar traucētu vara metabolismu, Menkes sindroms (daži varianti) un ādas flabbiness (daži varianti).

2 BP - autosomāls dominējošs, AR - autosomālais recesīvais, X - saistīts ar X hromosomu.

Pēc tam tika identificēti papildu veidi (VI, VII un IX) ar bioķīmiskiem traucējumiem un fenotipiem, kas neatbilst Beighton aprakstītajiem tipiem. Tomēr ne visiem pacientiem ar šiem fenotipiem tika konstatēti molekulārie defekti, kas bija klasifikācijas pamatā. VII tips ir identificēts ar vispārinātu periodontītu, kā arī mērenām locītavu un ādas izmaiņām. Daudzi pacienti un viņu ģimenes locekļi nevar tikt klasificēti kā slimi kādā no deviņiem minētajiem sindroma veidiem.

Izmaiņas saites un locītavas. Locītavu "atslābināšanās" un hipermobilitātes pakāpe var atšķirties no vieglas līdz tik smagas, ka to papildina asas nesamazināmas kaulu izkliedes gūžas un citās locītavās. Ar mazāk smagām formām pacienti paši var izspiest vai izvairīties no tiem, ierobežojot fizisko aktivitāti. Ar vecumu, dažiem pacientiem simptomi palielinās, bet kopumā locītavu izteiktais "vaļīgums" nemazina dzīves ilgumu.

Āda Izmaiņas ādā svārstās no tās retināšanas, maiguma un samtainuma līdz pārlieku elastīgumam un trauslumam. Pacientiem ar zināmiem sindroma veidiem raksturīgi zilumi. IV tipa subkutānie trauki spīd cauri plānai ādai, I tipa caurspīdīgajiem rētām var rasties mazākās traumas („audu papīrs”). Līdzīgas, bet mazāk izteiktas ādas bojājumu sadzīšanas pazīmes ir atrodamas citās formās, īpaši V tipā. Pacientiem ar VIII tipu āda ir trausla, nevis mitrinoša, un brūces to dziedē, atstājot atrofiskas pigmentas rētas.

Saistītās izmaiņas. Papildus locītavu un ādas izmaiņām pacientiem, īpaši ar I tipa sindromu, sirds mitrālais vārsts var izzust. Bieži atzīmēta plakanā kājiņa un viegla vai vidēji smaga skolioze. Smaga locītavu "atkārtota izkliedēšana" ar atkārtotiem dislokācijām var izraisīt agrīnu osteoartrītu. I un IX tipā bieži veidojas trūces, IV tipā var būt spontāni aorta un zarnu plīsumi. VI tipa mazākais acu bojājums bieži izraisa to membrānu plīsumu, un kyphoscoliosis izraisa elpošanas mazspēju. Šāda veida pacientiem sklēra bieži ir zila. IX tipa gadījumā locītavu un ādas izmaiņas ir minimālas. Šo tipu nosaka galvenokārt vara metabolisma pārkāpums, un tas ietver nosacījumus, kas iepriekš minēti kā ādas slackness sindroms (cutis laxa), kas mantojams kā iezīme, kas saistīta ar X hromosomu, kas saistīts ar X kromosomu, ko veic Ehlers - Danlos sindroms un Menkes sindroms. Pacienti bieži vien attīstās ar urīnpūšļa sāpēm, trūces un skeleta novirzēm, tostarp raksturīgiem astes "ragiem", kā arī ādas plankumu. Gadījumā, kas iepriekš tika dēvēts par cutis laxu, ir galvenais ādas simptoms, kas sniedz pacientiem priekšlaicīgas vecuma izskatu. Viņiem bieži rodas emfizēma un plaušu stenoze.

Molekulārie defekti. I, II un III sindromā molekulārie defekti nav zināmi. Ja dažu pacientu ādas elektronu mikroskopija, var redzēt neparastu kolagēna šķiedru struktūru, bet līdzīgas fibrilas dažreiz tiek konstatētas veselas personas ādā.

Šķiet, ka pacientiem ar IV tipa slimību ir III tipa kolagēna sintēzes vai struktūras defekts. Tas saskan ar to, ka tie ir pakļauti spontānai aortas un zarnu perforācijai, tas ir, audiem, kas ir bagāti ar III tipa kolagēnu. Vienā no IV tipa variantiem defekts ir strukturāli nenormālu pro-a (III) ķēžu sintēze. Tās ieiet III tipa prokollagēna molekulā vienādās stehiometriskās proporcijās ar normālām pro-a (III) ķēdēm, tāpēc lielākā daļa III tipa prokollagēna molekulu satur vienu vai vairākas nenormālas pro - (III) ķēdes. Šīs molekulas ir „pašnāvnieciskas” vai negatīvas komplementaritātes, tāpēc āda satur gandrīz nekādu III tipa kolagēnu. Citos IV tipa variantos ir traucēta III tipa prokollagēna sintēze vai sekrēcija.

Ehlers-Danlos sindroms, VI tips, pirmo reizi tika identificēts divās māsās, pamatojoties uz to, ka to kolagēns satur mazāk nekā parasti hidrolizīna daudzumu, jo trūkst lizilhidroksilāzes; citam pacientam konstatēja tā paša fermenta neveiksmi. Tomēr dažiem pacientiem, kuriem ir klīnisks VI tipa sindroma attēls, lizilhidroksilāzes deficīts nav konstatēts.

VII tipa sindromu vispirms identificēja kā defektu procollagēna pārvēršanā par kolagēnu pacientiem ar pārmērīgu locītavu kustību un dislokāciju. Šo stāvokli molekulārā līmenī izraisa divu veidu ģenētiskie traucējumi. Vienā no tām (tips VIIA) ir procollagēna-proteināzes trūkums - enzīms, kas šķeļ N-gala peptīdu no I tipa prokollagēna. Šī slimības forma tiek mantota kā autosomāla recesīvā iezīme. Otro formu (VIIB) raksturo vairākas mutācijas, kas I tipa prokollagēna rezistenci pret N-proteināzes iedarbību nodrošina. Enzīmam ir nepieciešama dabiska proteīna substrāta konformācija, un tas neietekmē I tipa prokollagēnu ar pārveidotu konformāciju. Aminoskābju secības izmaiņas prokollagēna I tipa pro-ķēdēs var lokalizēt vietā, kas atrodas tālu no fermenta darbības vietas līdz pat 90 aminoskābēm. Abos VII tipa variantos (tips VIIA un VIIB) N-propeptīda saglabāšana molekulā noved pie ārkārtīgi plānu fibrilu veidošanās. Kā jau minēts, šīs plānās šķiedras var piedalīties kaulu veidošanā, bet nesniedz nepieciešamo stiprumu saites un locītavu somas.

Lielākā daļa pārbaudīto pacientu ar IX tipa sindromu pārkāpj vara metabolismu (skatīt 77. nodaļu). Zems vara un keruloplazīna līmenis serumā ir saistīts ar izteiktu vara līmeņa paaugstināšanos šūnās. Dažiem pacientiem molekulārie defekti šķiet saistīti ar difūzā faktora sintēzi, kas ir iesaistīta vai nu metalotioneīna gēna, vai kāda cita vara metabolisma pusē, regulēšanā.

Diagnoze Diagnoze joprojām balstās uz klīniskām pazīmēm. Biochemiskie pētījumi, lai identificētu zināmos traucējumus, joprojām ir ļoti darbietilpīgi un laikietilpīgi. IV tipa slimības gadījumā ādas fibroblastu kultūras inkubācija ar radioaktīvu prolīnu vai glicīnu, kam seko nesen sintezētu proteīnu gēla elektroforēze, atklātu III tipa prokollagēna sintēzes vai sekrēcijas pārkāpumu. Pirmsdzemdību diagnozei šī pieeja pašlaik nav piemērojama. Pētījums par I tipa prokollagēna sekrēciju un apstrādes ātrumu ādas fibroblastu kultūrā dod pētniekiem vienkāršu veidu, kā noteikt prokollagēna-N-proteināzes deficītu un strukturālās mutācijas, kas neļauj N-terminālajam propeptīdam sadalīties. Tādējādi šī metode varētu būt noderīga sindroma VIIA un VIIB VII tipa variantu diagnosticēšanā. Tomēr analīzes laikā iegūtie pozitīvie rezultāti un daži pacienti ar osteogenesis imperfecta. Ja Jums ir aizdomas par Ehlera sindromu - Danlos IX tipu, varat apstiprināt diagnozi, nosakot vara un keruloplazīna līmeni serumā un fibroblastos. Drīz mēs varam sagaidīt specifiskas DNS analīzes izmantošanu, pārbaudot ģimenes locekļus, kuriem ir precīzi noteikti I tipa sindromam raksturīgi gēnu mutācijas. Iespējams, ģimenēs ar smagām sindroma formām, ierobežošanas fragmentu garuma polimorfisma pētīšanas metode tiks izmantota arī pirmsdzemdību diagnozei (skatīt arī 58. nodaļu).

Ārstēšana. Specifiska ārstēšana nav izstrādāta. Ķirurģiskajai korekcijai un locītavu saišu stiprināšanai nepieciešama rūpīga individuāla pieeja, jo saites bieži nesatur šuves. Visiem pacientiem, īpaši, ja ir aizdomas par IV veidu, ir jāpārbauda sirds un asinsvadu sistēmas stāvoklis. Kad zilumi nosaka koagulācijas un koagulācijas sistēmas stāvokli, šo pētījumu rezultāti parasti neatšķiras no normas.

Kopīgas izpausmes. Marfāna sindromu nosaka trīs tipu saistaudu raksturīgās izmaiņas: skelets, acu un sirds un asinsvadu sistēmas (319.-6. Att.). Šis sindroms ir pārmantots kā autosomāla dominējošā iezīme, 15–30% gadījumu rodas svaigās mutācijās. Salīdzinoši bieži tiek noteikts „lēkt pa paaudzi”, jo nav pastāvīgas izteiksmes. Turklāt dažās ģimenēs atsevišķas pazīmes (tipisks „marfanoid” veids, lēcas dislokācija un asinsrites traucējumi) var tikt pārmantotas atsevišķi. Šajā sakarā diagnozi parasti neizdara, kamēr vismaz viens ģimenes loceklis atklāj raksturīgās izmaiņas vismaz divās no trim saistaudu sistēmām.

Att. 319-6. Zēns ir 16 gadus vecs ar Marfana sindromu. Šī sindroma izpausmes ir acu lēcas dislokācija, iegarena plānā seja, garie pirksti (arachnodaktiski), garas ekstremitātes (dolichostenomelia) un krūšu kaula (pectus excavatum) depresija (J. G. Hall pieklājība).

Skeleta anomālijas. Pacienti parasti ir garāki par viņu radiniekiem, un viņu rokas un kājas ir ievērojami pagarinātas. Ķermeņa augšējās puses (no vainaga līdz pubis) attiecība pret apakšējo (no pubis līdz kājām) parasti ir divas standarta novirzes, kas ir zemākas par attiecīgā vecuma, dzimuma un rases vidējo. Pirksti un pirksti parasti ir garš un plāns (arachnodactyly vai dolichostenomelia), bet to ir objektīvi grūti pierādīt. Sakarā ar ribu garuma palielināšanos krūtis bieži deformējas, veidojot iespiedumu („apavu krūtis”) vai izvirzījumu (“vistas krūtiņa”). Dažreiz krūtis ir skaidri simetrisks. Parasti ir skolioze, bieži vien ar kyphosis.

Atkarībā no pacientu locītavu mobilitātes var iedalīt trīs grupās. Lielākajai daļai no viņiem ir mērena locītavu hipermobilitāte. Dažiem pacientiem tas ir izteiktāks (tāpat kā Ehlers-Danlos sindroms), bet nelielam skaitam no tiem ir stingras locītavas un roku un pirkstu kontrakcijas. Šīs grupas pacienti (arachnodaktiski) ir mazāk pakļauti sirds un asinsvadu slimībām.

Sirds un asinsvadu sistēmas izmaiņas. Parasti mitrālā vārsta prolapss, aorta paplašinās. Tās paplašināšanās sākas no saknes un virzās uz atdalīšanas aneurizmu un plīsumu. Echokardiogrāfija ir īpaši noderīga šo noviržu diagnosticēšanai.

Acu simptomi. Raksturīga pazīme ir objektīva subluksācija (ectopia) parasti ir augšup. Tomēr to var konstatēt tikai pārbaudot ar spraugas lampu. Objektīva pārvietošana acs priekšējā kamerā var izraisīt glaukomu, bet bieži vien attīstās pēc lēcas noņemšanas. Acu ābola garums ir lielāks par parasto, kas liek miopijai un tīklenes atdalīšanai.

Saistītās izmaiņas. Strawe var redzēt uz pleca un sēžamvietas ādas. Attiecībā uz pārējo tas paliek nemainīgs. Dažiem pacientiem attīstās spontāns pneimotorakss. Bieži vien ir lielas debess un kāju arkas.

Diagnoze Vienkāršākais veids, kā noteikt diagnozi, ir tad, kad pacientam vai viņa ģimenes locekļiem ir objektīvas pazīmes, kas liecina par objektīva sublukāciju, aortas dilatāciju un smagiem kyphoscoliosis vai krūšu deformācijām. Ja objektīvs ectopia un aortas aneurizma bieži tiek diagnosticēta, pat tad, ja nav ārēju "marfanoid" pazīmju vai ģimenes vēstures. Visi pacienti, kuriem ir aizdomas par šo sindromu, jāpārbauda ar spraugas lampu un ehokardiogrāfiju. Tajā jāizslēdz arī homocistinūrija (skatīt 319. – 3. Tabulu) par cianidnitprussīda testa negatīvajiem rezultātiem attiecībā uz disulfīdu klātbūtni urīnā. Objektīva ektopija var rasties arī pacientiem, kuriem ir Ehlers-Danlos sindroms I, II un III, bet tiem nav marfanoida, un tie raksturo ādas izmaiņas, kas nav Marfana sindromā.

Ārstēšana. Tāpat kā citām saistaudu pārmantotajām slimībām, Marfan sindroma ārstēšanai nav specifiskas ārstēšanas. Daži eksperti iesaka lietot propranololu (anaprilīnu), lai novērstu smagas aortas komplikācijas, bet tās efektivitāte nav pierādīta. Vairākos gadījumos tika veikta ķirurģiskā aortas, aortas un mitrālā vārsta plastika.

Var attīstīties skolioze, tāpēc mehāniskā skeleta un fizioterapijas stiprināšana ir nepieciešama, ja tā pārsniedz 20 ° vai ķirurģiski, ja tā turpina progresēt un pārsniedz 45 °. Estrogēni tika izmantoti menarche ierosināšanai meitenēm ar progresējošu skoliozi, bet daži rezultāti netika iegūti.

Lēcas subluxācija reti prasa to noņemšanu, bet pacienti ir rūpīgi jānovēro, jo ir iespējama tīklenes atdalīšanās.

Kad konsultēšana notiek no 50% varbūtības pārņemt nenormālu gēnu. Slimības neviendabīguma dēļ tā smagums pēcnācējiem var būt lielāks vai mazāks par vecāku. Sievietēm jāinformē par augsto kardiovaskulāro traucējumu risku grūtniecības laikā.